44血栓性微血管病的诊治

血栓性微血管病的诊治复旦大学附属肿瘤医院监护室林琼华背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrile,anemiawithhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”MoschowitzArchInternMed1925;36:89-9血栓性微血管病定义TMA（Thromboticmicroangiopathy）以微血管性溶血性贫血，血小板减少为主要表现的一组临床症候群。以内皮损伤为发病中心环节，以血管内皮下间隙增宽及血小板性血栓形成为主要病理改变HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突变硬皮病妊娠恶性高血压血管炎肿瘤/化疗其它移植血栓性微血管病血栓性微血管病溶血性尿毒症综合征（HemolyticUremicSyndrome，HUS）：微血管病性溶血性贫血，血小板减少和肾功能衰竭三联征,主要见于婴儿和儿童血栓性血小板减少性紫癜（Thromboticthrombotytopenicpurpura,TTP）：HUS三联征并伴有NS症状和发热，主要见于成人HUS病因感染：大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、肺炎链球菌、假单胞菌、伤寒杆菌，柯萨奇病毒、埃可病毒、HIV等遗传：多为常染色体隐性遗传，预后不良，病死率高药物：丝裂霉素（MMC，2%-3%）、顺铂、博来霉素、长春新碱、阿糖胞苷、柔红霉素，口服避孕药物、抵克立得、噻氯匹定、奎宁继发性：继发于SLE、链球菌感染后肾小球肾炎、MPGN、肿瘤、妊娠、实体器官（肾、心脏及肝）及骨髓移植后特发性：病因不明，病变可以复发，可有补体缺乏HUS分型典型D+HUS（腹泻相关)非典型D-HUS（非腹泻相关）机制VTEC感染（Verotoxin-producingE.coli）补体旁路途径的调节异常年龄多见于儿童各年龄起病急骤隐匿前驱急性胃肠炎前驱症状不伴有腹泻前驱症状预后较好，不易复发较差，易复发发病机制VTEC菌株感染及Stx的细胞毒作用内毒素和细胞因子参与内皮细胞的损伤血小板激活、内皮损伤vWF因子异常VTEC菌株感染VTEC菌株产生的志贺菌毒素（Stx）可以损害肠粘膜血管，引起出血性结肠炎其中70%为O157：H7Stx可诱导内皮细胞释放vWF因子促进血栓形成VTECVerotoxin与粘膜细胞受体结合细胞死亡腹泻粘膜血管网O157:H7出血性结肠炎Verotoxin进入肠道血循环与粒细胞结合血管内皮系统HUS产神经氨酸酶（neuraminidase）肺炎链球菌RBC、PLT和内皮细胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原，被N-乙酰神经氨酸酶所覆盖神经氨酸酶降解N-乙酰神经氨酸酶使TF抗原裸露，造成血细胞聚集、肾小球损伤和广泛的微血拴形成神经氨酸酶RBCPLT内皮细胞病HUSvWF因子异常vWF具有介导血小板粘附于血管壁的功能，内皮细胞损伤后vWF释放入外周血HUS患者急性期血浆中完整的vWF亚基大量减少，vWF的异常结构片段增加，而vWF巨大多聚体则减少。vWF和血小板上的受体结合，激活血小板，从而促进微血管内血栓的形成肾脏急性肾衰为本病的突出表现，半数病例为少尿型急性肾衰蛋白尿，镜下血尿、管型尿，重度溶血可有血红蛋白尿光镜下肾小球病变呈局灶性分布，毛细血管内皮细胞肿胀，内皮细胞下间隙增宽，毛细血管壁增厚，管腔狭窄，可有微血栓形成肾小动脉可见血管腔内血栓形成及管腔闭塞，进而引起局灶或广泛的肾内质坏死病理表现血液系统急性期即有溶血性贫血和血小板减少血小板凝聚、半衰期缩短及破坏增加，致外周血血小板计数减少(通常为30×109～100×109/L)，不成熟的血小板增加末梢血中出现红细胞碎片、棘细胞等异形红细胞（破碎红细胞正常0.5%,若0.5-2%,高度怀疑微血管溶血）网织红细胞、LDH及非结合胆红素增加，coomb’s试验常常阴性凝血功能检查如凝血酶原时间及部分凝血激酶时间通常正常临床表现消化系统：早期常表现为出血性结肠炎，症状持续1～2周，随后出现典型的HUS三联征。严重病例还可出现肠粘膜下血管栓塞、伪膜形成及肠坏疽神经系统：许多患者可有神经系统症状，约1/3患者出现神经系统功能异常，如局灶或全身性癫痫发作，少数患者伴有轻偏瘫、张力性体位、木僵和昏迷等循环和呼吸系统：有些患者出现循环系统病变，如心肌炎、心源性休克、往往与微血栓形成有关，部分患者可有成人呼吸窘迫综合征诊断与鉴别诊断临床上具备急性微血管性溶血性贫血，血小板减少和急性肾衰三联征，具有腹泻前驱症状即可诊断典型D+HUSHUS和TTP在临床表现和病因方面有相似之处，在许多方面HUS和TTP是一个疾病谱的连续性表现某些CsA相关性及家族性病例同时有HUS及TTP的表现，凭临床表现有时很难区分诊断与鉴别诊断HUSTTP发热较少不同程度发热血小板减少较轻，胃肠道出血为主明显，皮肤和黏膜为主（颅内出血）肾功能损害几乎100％，重要临床表现76％～88％，轻度神经系统40％84％～92％，较重实验室检查少有vWF裂解蛋白酶活性的下降vWF多聚体及vWF裂解蛋白酶缺乏治疗按ARF处理，有明显的尿毒症症状或无尿患者应早期行透析或血液滤过治疗避免输血小板，除非有活动性出血或外科手术需要；如血红蛋白低于6g/dl，可输新鲜的红细胞胃肠道休息，抗菌素不能改善Stx有关的HUS，严重的缺血性肠病和肠穿孔需外科手术治疗Verotoxin相关的典型HUS（D+HUS）血浆治疗：不必要抗肠动力剂→中毒性巨结肠抗菌素治疗VTEC感染使严重HUS的危险增加17倍已经形成的verotoxin从细菌的释放增加造成肠道E.coliO157:H7优势部分抗菌药可以诱发verotoxin2的基因并增加肠道中毒素水平非典型HUS血浆疗法首选禁用于S.Pneumoniae相关HUS正常人血浆有抗TF抗原的IgM抗体S.Pneumoniae相关HUS抗生素洗涤RBC激素预后预后不良：肾脏病理损害严重者（广泛皮质坏死型HUS）腹泻时间长，程度重无尿期长起病初期中性粒细胞明显升高有严重的神经系统损害肺炎链球菌引起的HUS常有败血症、肺炎伴脓胸或脑膜炎Coomb’s试验可呈阳性，无网织红细胞增加治疗可应用抗生素,激素或输注洗涤红细胞，禁用血浆疗法预后不佳,急性期死亡率25%移植及CsA相关性HUS肾移植病人可发生HUS，可复发临床表现多类似D-HUS，有些病例与术后服用CsA或FK506有关CsA可以增加血小板聚集、血栓素A2的产生，高浓度CsA水平还与血栓调理素及vWF水平相关化疗药物相关性HUS化疗药物如丝裂霉素可以诱发HUS，发生率为2%～3%HUS的发生与药物的剂量密切相关,剂量小于30mg/m2时很少发生HUS丝裂霉素与博莱霉素或顺铂合用诱发HUS的危险性增加患者预后差，蛋白A免疫吸附治疗有效补体介导的TMA严重的急性肾损伤和高血压ADAMTS13活性5%抗补体治疗可用于补充血浆置换，市场上唯一可用的抗补体制剂Eculizumab是重组人抗补体C5单克隆抗体免疫抑制剂血栓性血小板减少性紫癜TTP(thromboticthrombocytopenicpurpura)血栓性血小板减少性紫癜，发病率低于HUS，约为1/百万人患者中女性稍多，成人多见病情易反复发作，无季节性倾向，无流行性发病的报道血栓性血小板减少性紫癜的病因学分类特发性TTP慢性反复发作型(由于先天性或获得性的vWF裂解蛋白酶缺乏)急性非复发型(由于体内存在vWF裂解蛋白酶IgG型自身抗体)继发性TTP继发于SLE，进行性系统性硬化症，肿瘤，HIV感染药物相关性（抵克立得、奎宁等）家族性（罕见）发病机理vWF可被vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）水解成小分子片段慢性反复发作型酶的产生、存活或功能异常，血浆中存在异常的vWF大分子多聚体急性非复发型TTP患者血浆中存在vWF裂解蛋白酶自身抗体（IgG），中和或抑制vWF裂解蛋白酶的活性ADAMTS13正常人ADAMTSl3血浆活性为79％～127％急性期TTP患者血浆中的ADAMTS-13活性一般＜10%存在ADAMTS-13重度缺陷(＜5%)的急性期TTP患者中，大约有80%～90%的患者可检测出ADAMTS自身抗体并不是所有严重ADAMTS13缺乏都能确定为TTP缓解期TTP患者的ADAMTS-13活性降低至10%以下可提示近期复发初次ADAMTS13缺乏的严重程度可推测今后复发可能性MoakeNEJM2002微血管病溶血性贫血血小板减少神经精神异常TTP+发热+肾脏损害三联征五联征临床表现临床表现74%TTP患者有溶血性贫血、血小板减少性紫癜及波动性神经系统症状，上述症状和发热及肾损害同时存在则见于40%的患者患者起病隐匿，神经系统受累重于肾病变肾脏病理表现同HUS相似HUS患者管腔内微血栓主要局限于肾脏TTP的微血栓主要见于脑部，可弥散分布，间断出现临床表现TTP血液系统表现同HUS类似患者凝血功能检查多正常，但反复发作型患者缓解期的血清中常有巨大vWF多聚体TTP患者血小板减少较HUS为重，TTP发作期血小板计数可降至20×109/L以下溶血导致LDH水平增高，并可作为疾病活动的指标治疗及预后血浆输注和血浆置换提供患者血浆中缺少的成份(如vWF裂解蛋白酶),去除自身抗体（如IgG抗体）推荐为每次2000ml(或为40～60mL/kg)，每日1-2次对于10%的TTP患者无效，需要给予糖皮质激素或免疫抑制剂治疗治疗及预后皮质激素推荐剂量静脉注射甲泼尼龙(1g/d，冲击治疗3天-成人剂量),过渡到口服泼尼松龙(1mg/kg/d)免疫抑制剂可以防止自身抗体对内皮细胞的损伤前列腺素和抗血小板制剂（阿司匹林和双嘧达莫）有利于防止血小板聚集，但抵克立得有诱发TTP的报道治疗及预后治疗及预后特发性、药物性、妊娠合并TTP患者ADAMTS13重度减低伴抑制物对PE有效，预后良好，恶性肿瘤相关性和骨髓移植后相关性TTP，血浆置换无效，预后不佳，可以考虑使用蛋白质A柱状免疫吸附重组ADAMTS13可作为先天性或无抑制物的获得性TTP患者的选择治疗对于存在高滴度抑制物的TTP患者则需加强免疫抑制治疗血小板计数和LDH水平虽不作为TTP诊断依据，但可作为TTP疗效判断和复发监测的重要指标急性非复发型TTP血浆输注和血浆置换是唯一证实有效地治疗方法急性期应避免应用抗血小板制剂，血小板50X109/L考虑抗血小板或低分子肝素治疗输注血小板：只在有威胁生命的出血时使用有活动性溶血时，需补充叶酸皮质激素有一定效果，可联合血浆置换治疗慢性反复发作型TTP血浆输注是复发或慢性TTP治疗的首选方法有个例报道长春新碱、环磷酰胺或硫唑嘌呤可使TTP病情缓解难治性/复发性TTP应该给予利妥昔单抗（美罗华，靶向CD20阳性B细胞的嵌合性单抗）血小板减少和溶血严重，药物治疗无效可考虑行脾切除术肿瘤相关的TTP各种恶性肿瘤，尤其是腺癌可发生疾病的早期阶段或晚期播散时期放化疗和机会感染也会加重发病机制为毛细血管癌栓、凝血与抗凝系统调节紊乱、B淋巴细胞功能失调等ADAMTS13活性没有显著降低急性胰腺炎相关性TTP有时在胰腺炎缓解数天后才出现ADAMTS13仅略有减少，与TTP或胰腺炎的严重性没有关系所有患者经血浆置换和皮质类固醇治疗获得较好疗效药物介导的TTP（治疗）约占所有病例的15%左右,奎宁,噻吩吡啶、氯苄吡啶(氯吡咯蕾罕见)，辛伐他汀、聚乙醇干扰素、雌激素支持治疗和避免服用此类药物可能是唯一有效的治疗方案可用血浆置换治疗常出现慢性肾脏疾病伴高血压2012英国血液病学会指南修订35%TTP患者不出现神经症状或体征，肾脏损害和发热并非TTP的主要指标