抗生素合理应用精华1

临床标本的正确采集（1）部位准确：痰——清洁口腔，咳深部痰（2）时间恰当：痰、尿——清晨；败血症——寒战前（3）标本足量：血培养——成人≮10ml，婴幼儿1-3ml（4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、其他体液标本放于4℃冰箱。(5）应急方法：涂片G（Gram）染色—染色兰色（+）红色G-抗酸染色—红色检出结核杆菌及分支杆菌。如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色关于咳痰标本在抗生素应用前采集痰标本;标本采集后1～2h内必须立即进行实验室处理；咳痰标本应用最早且广泛，但也是最受争议的标本;取标本前应摘去牙托，清洁口腔如刷牙和漱口;深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导;无痰可用3％～5％NaCl5ml雾吸约5min导痰；也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰；对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2～3天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变；怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检1）确认合格标本：痰—标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞10个，白细胞25个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2）排除正常寄生在人体各部位的细菌3）培养结果细菌数≥107/ml，病原菌成立；≤105/ml，但重复性好，亦视为致病菌。正确判断结果真菌生长报警时间（177株，1993－2000年）051015202530354045135791113报警时间48h90％72h99％天株数曲菌需要延长培养时间（二）对抗菌药物的了解1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用2、临床常用抗菌药物及评价●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD）理论剂量用法血清浓度感染部位浓度生物效应Pharmacokinetics药动学Pharmacodynamics药效学抗菌药物的药动学与药效学药代动力学（Pharmacokinetic，PK）经典定义：是机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程，A.D.M.E。DistributionOralIngestionAbsorptionBloodExcretionMetabolismIV药动学基本参数吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结合率、血药浓度……分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、组织药物浓度……清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）……药效动力学（Pharmacodynamic,PD）定义：是药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等药效动力学参数最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE)指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistenteffect）对G+菌，所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）防突变浓度（MPC）与耐药问题•Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。•MPC：即在接种菌量1010CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。•MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度…那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MICBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC选择窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria防突变浓度(MPC)18-24h培养(≥3x108UFC/ml)离心浓缩≥1010CFU/ml0.5µg/ml1µg/ml2µg/ml4µg/ml8µg/ml16µg/ml200µl0.5µg/ml1µg/ml2µg/ml4µg/ml8µg/ml16µg/ml24-48h35-37ºMPC药物的防突变浓度——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。抗菌药的PK/PD参数AUC0-24/MICCmax/MICTMIC%（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的百分比）药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用有两种模式：1.时间－依赖性(Time-dependent)。如-内酰胺类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等2.浓度－依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC,,PAET1/2AUC/MIC浓度依赖性这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。TMIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案-内酰胺类PD特性与给药方案大环内酯类的PD特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC,TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。氨基糖苷类的PD特性与给药方案•氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。•持续长久的药效及PAE及PALE•PK/PD评价参数为Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在8-10以上。•PAE也具有浓度依赖性•建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒氟喹诺酮类的PD特性与给药方案•浓度依赖性抗生素，PAE较长。•PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，AUC0-24/MIC期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8•毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。表4浓度-依赖性抗生素的PD特性抗生素作用持久性PD参数氨基糖苷类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC氟喹诺酮类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC甲硝唑类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC（三）对机体病理生理免疫状态的了解老年患者孕妇哺乳期妇女新生儿肾功能减退肝功能减退免疫缺陷患者考虑生理屏障的作用1．老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点：●脂肪增多﹑水份减少●血浆白蛋白水平降低●肝血流量减少●肾脏萎缩﹑肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点：●选用杀菌剂：β-内酰胺类﹑磷霉素●剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋大剂量青霉素易致青霉素脑病B类C类D类X类青霉素类克拉霉素链霉素利巴韦林头孢菌素类复方新诺明妥布霉素大环内酯类庆大霉素四环素类林可霉素类氟喹诺酮类万古霉素异烟肼利福平2．妊娠期妇女用药注意点3．哺乳期妇女抗菌药物的应用（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物●磺胺药﹑异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等●氯霉素﹑四环素﹑红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物●青霉素﹑头孢菌素类：乳汁中浓度较低●氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本不吸收4．新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点：●体内酶系统不足或缺乏●血浆蛋白与药物的结合能力弱●细胞外液容积较大●肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点：●首选β-内酰胺类抗生素●青霉素过敏者可选用大环内酯类●慎用氨基糖苷类﹑氟喹诺酮类﹑●不用氯霉素、磺胺药5．肝功能减退时抗菌药物的应用（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物氨基糖苷类﹑青霉素﹑头孢唑啉﹑头孢他啶﹑磷霉素﹑万古霉素（2）肝功能减退时需减量应用的药物哌拉西林﹑头孢哌酮﹑头孢曲松﹑头孢噻肟（3）肝功能减退时应避免使用的药物氯霉素﹑利福平﹑红霉