第四章注射剂

第四章注射剂和滴眼剂第四章注射剂和滴眼剂粉针剂示意图安瓿注射剂示意图教学内容第一节概述第二节注射剂第三节注射剂的制备第四节输液第五节注射用无菌粉末第六节眼用液体制剂第七节其他灭菌与无菌制剂注射剂（injections）：指药物制成的供注入体内的一种制剂，俗称针剂。包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液及供临用前配成液体（溶液或混悬液）的无菌粉末或浓缩液等类型。注射剂组成：药物、溶剂、附加剂、特制的容器。新颖注射制剂技术：脂质体、微球、微囊等第一节注射剂一、概述(一)注射剂的分类1.溶液型注射剂对于易溶于水而且在水溶液中稳定的药物，则制成溶液型注射剂，包括水溶液合油溶液，如氯化钠注射液，葡萄糖注射液等。2.注射用无菌粉末亦称粉针，指采用无菌操作法或冻干技术制成的注射用无菌粉末或块状制剂。一般装入安瓿或其他适宜容器中，临床前用适当的溶剂溶解或使混悬而成的制剂。例如遇水不稳定的药物青霉素，-糜蛋白酶等的粉针剂。第四章注射剂和滴眼剂粉针剂示意图安瓿注射剂示意图(三)混悬型注射剂水难溶性药物或注射后要求延长药效作用的药物，可制成水或油的混悬液，如醋酸可的松注射液。这类注射剂一般仅供肌内注射。(四)乳剂型注射剂水不溶性液体药物，根据医疗需要可以制成乳剂型注射剂，例如胶丁钙注射液和静脉注射脂肪乳剂等。(二)注射剂的给药途径1、皮内注射(intradermalrout，ID)注射于表皮与真皮之间，一次剂量为0.2ml以内，常用于过敏性试验或疾病诊断。2、皮下注射(subcutaneousrout，SC)注射于真皮与肌肉之间的松软组织内，适用于剂量为2ml以内，而没有刺激性的注射剂（主要是水溶液），比口服给药吸收快而完全。注射后5-15分钟即生效。3、肌内注射(intramuscularroute，IM)注射于肌肉组织中，一次剂量在5ml以内。注射类型有水溶液、油溶液、混悬液及乳浊液。4、静脉注射(intravenousroute，IV)推注(5-50ml)、滴注(100ml以上)。油溶液和混悬液或乳浊液，一般不宜采用静脉给药，但粒径1m的乳浊液可静脉给药。凡能导致红细胞溶解或使蛋白质沉淀的药液，均不宜静脉给药。5、脊椎腔注射(vertebracavalroute)注射于脊椎四周蜘蛛膜下腔内，药量在10ml以内。脊椎液注射剂必须等渗，pH5.0-8.0，注射要缓慢。6、动脉内注射(intra-arterialroute)注入靶区动脉末端，如诊断用动脉造影剂、肝动脉栓塞剂。抗肿瘤药物采用动脉内注入，直接进入靶组织，提高了药物疗效。7、其他：此外还有心内注射、穴位注射、鞘内注射、滑膜腔内注射和关节腔内注射(封闭针)。(三)注射剂的特点1、剂量准确，药效迅速、作用可靠。2、适用于不宜口服的药物。3、适用于病情严重或不能口服用药的病人。4、发挥局部定位作用。5、注射给药不方便，且产生疼痛。6、制剂要求严格，生产过程复杂，费用高，需要有特殊的给药器械(注射器等)，严格无菌以及不同的注射技术。(四)一般质量要求（多选题或填空题）1、无菌：不得含有任何活的微生物和芽孢。2、无热原：鲎试剂法和家兔法。3、澄明度（可见异物）：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：不引起对组织的刺激性和发生毒性反应。5、渗透压：输液要求等渗、等张性。6、pH:4-9。7、稳定性：物理和化学稳定性，产品储存安全有效。8、降压物质：符合规定，确保用药安全。在注射液生产过程中常常遇到的问题是澄明度、化学稳定性、无菌及热原等问题。热原（pyrogens）：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，是微生物的代谢产物。产生来源：大多数细菌（革兰氏阴性杆菌致热能力最强）、霉菌、病毒。组成：热原=内毒素（endotoxin）=脂多糖(热原的活性中心)、磷脂、蛋白质热原反应：（名词解释）第二节热原热原的性质（填空题）(1)耐热性(重点）1802h、250℃30min、或650℃1min可使热原彻底破坏。(2)可滤过性一般滤器均可通过，但活性炭可以吸附热原。(3)水溶性(4)不挥发性热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水。二、热原的主要污染途径(1)注射用水：是热原污染的主要来源；(2)原辅料；(3)容器、用具、管道与设备等；(4)制备过程与生产环境；(5)输液器具。三、热原的去除方法(1)高温法；250℃，30min以上。(2)酸碱法；重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液。(3)活性炭吸附法：针剂用活性碳，(4)离子交换；(5)凝胶过滤法；(6)反渗透法；(7)超滤法；3.0～15nm超滤膜。(8)其他方法如二次以上湿热灭菌，或适当提高灭菌温度和时间，以及微波等。四、检查热源的方法(填空题）《中国药典》规定热原检查采用家兔法和细菌内毒素检查法。(一)家兔法特点：家兔热源的反应与人基本相似，试验成本低，结果可靠。操作：将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，检查家兔体温升高的情况，判断供试品中所含热源的限度是否符合规定。灵敏度约为0.001ug/mL不足：操作繁琐，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。（二）细菌内毒素检查法特点：利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素。灵敏度为0.0001ug/ml比家兔法高10倍，操作简单易行，实验费用低，结果迅速可靠。方法：凝胶法和光度测定法不足：对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，不能完全代替家兔法。鲎（马蹄蟹）活化石第三节、注射剂溶剂和附加剂（一）注射用溶剂（填空题）1.注射用水、2.注射用油、3.其他注射用非水溶剂（三）注射剂主要附加剂缓冲剂、抑菌剂、增溶剂、等渗调节剂、抗氧剂、鳌合剂、填充剂、保护剂、助悬剂、稳定剂等（四）注射剂的等渗与等张调节（五）热原制药用水:纯化水、注射用水、灭菌注射用水。(1)纯化水：用作配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制。(2)注射用水：为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水，是配制注射剂用的溶剂。(3)灭菌注射用水：为注射用水经灭菌所得的水。主要用于注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。1.注射用水(1)注射用水的质量要求符合蒸馏水的检查项目（《中国药典》）：氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定；除按蒸馏水检查符合规定外，如pH应为5.0-7.0，氨含量不超过0.00002%；细菌内毒素应小于0.25EU/ml。还必须通过热原检查规定，质检合格后收集，80℃以上密封保存，并规定应于制备后12h内使用，防止微生物、微粒的再次污染。（2）注射用水的制备是用纯化水经蒸馏制得。目前生产上多采用多效式蒸馏水机和气压蒸馏水机。注射用水必须防止内毒素产生的设计条件下生产、贮存及分装。（3）注射用水的收集、贮存注射用水的贮存采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃一下无菌状态下存放，并在12小时内使用。(5)注射用水的制备2.注射用油(1)植物油品种：精制麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油、棉籽油、豆油、蓖麻油及桃仁油等。质量要求：无异臭、无酸败味；在10℃时应保持澄明；碘值为79-128；皂化值为185-200；酸值不大于0.56；控制过氧化物。(三)注射剂的主要附加剂1、注射剂附加剂的主要作用提高注射剂的有效性、安全性与稳定性(1)增加药物的理化稳定性；(2)增加主药的溶解度；(3)抑制微生物生长；注：静脉与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得添加抑菌剂(4)减轻疼痛或对组织的刺激性等。2.常用附加剂（一）PH调节剂（二）抑菌剂（三）抗氧剂（四）渗透压调节剂：等渗（低渗、高渗）(四)注射剂的等渗与等张调节1.定义(1)等渗溶液(isoosmoticsolution)：系指与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念。(2)等张溶液(isotonicsolution)：系指渗透压与红细胞膜张力相等的溶液，属于生物学概念。2.渗透压的测定与调节低渗溶液——红细胞破裂，溶血现象高渗溶液——红细胞萎缩注入机体内的液体一般要求等渗，否则易产生刺激性或溶血等。常用的渗透压调节方法：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。(1)冰点降低数据法一般情况下，血浆冰点值为-0.52℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降到-0.52℃，即与血浆等渗。W（g/100ml)=(0.52-a)/b式中，W为配制等渗溶液需加入等渗调节剂的量(百分含量）；a为药物溶液的冰点下降度数；b为1%等渗剂溶液的冰点下降度数。例：配制3%的维生素C溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。a=0.105×3=0.315b=0.58W(g/100ml)=0.52-a/b=0.52-0.315/0.58=0.353(2)氯化钠等渗当量法系指与1g药物呈等渗的氯化钠质量。X=0.009V-EW例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠的量。查表可知，1g盐酸麻黄碱的氯化钠等渗当量0.28；氯化钠的量=0.9×2-2％×200×0.28=0.68g即配制2%的的盐酸麻黄碱溶液200ml，需加入氯化钠0.68g调节等渗。请用冰点下降数据法计算：例配制2%的盐酸麻黄碱溶液200ml，欲使其等渗，求需加入的氯化钠的量。一、冰点下降数据法由题意可知：a=0.16×2=0.32b=0.58W=0.52-a/b=0.52-0.32/0.58=0.3450.345×2=0.69二、氯化钠等渗当量法请分别用冰点下降数据法和NaCl等渗当量法计算：例：配制3%的维生素C溶液100ml，用氯化钠调节等渗，求所需氯化钠的加入量。3.等张调节在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变，更不会发生溶血。等渗溶液不一定等张，等张溶液不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配的溶液为等渗溶液，为了安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入氯化钠、葡萄糖等调节成等张溶液。第四节灭菌法基本概念：灭菌(thetechniqueofsterilization)：应用物理或化学等方法杀灭或除去所有活的微生物（繁殖体和芽孢）的手段。灭菌效果常以杀灭芽胞为标准。无菌(sterility)：指在任一指定的物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。无菌操作法(aseptictechnique)：指在整个操作过程中利用或控制一定的条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。防腐(antisepsis)：用物理或化学方法抑制微生物的生长与繁殖的手段，亦称抑菌。防腐剂或抑菌剂。消毒(disinfection)：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物的手段。消毒剂。第四节灭菌法一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类二、灭菌与无菌技术（一）物理灭菌技术（二）化学灭菌法四、冷冻干燥技术三、空气净化技术（三）无菌操作法一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类1、定义灭菌制剂：指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：采用某一无菌操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。2、无菌制剂的种类注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针等；眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂等；植入型制剂：植入片等；创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂、气雾剂等。手术用制剂：止血海绵剂和骨蜡等。药剂学中灭菌法的分类：（多选题）二、灭菌与无菌技术1、干热灭菌法（熟悉）(1)干热空气灭菌法：指用高温干热空气灭菌的方法。(1)干热灭菌条件：一般规定为160-170℃，2h；170-180℃，1h或250℃，45min（从灭菌物品全达到特定温度后开始计时）。(2)适用范围：耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气透的油脂类(3)缺点：热穿透力弱，温度不易均匀，由于灭菌温度过高，不适用橡胶、塑料及大部分药品。（一）物理灭菌技术(2)火焰灭菌法：指用火焰直接灼烧灭菌的方法。适用范围：此法灭菌迅速、可靠、简便，适用于耐火焰材质(如金属