盐酸四咪唑稳定性试验方案

目的：通过稳定性研究来考察本产品在长时间受环境因素如温度和湿度等的影响下随时间变化规律的质量稳定性，从而为产品的生产、包装、贮存提供科学的依据，同时通过试验建立盐酸四咪唑产品的复测期。范围：适用于生产工艺与主批生产记录一致的盐酸四咪唑，在模拟仓储包装下进行试验。职责：凡负责盐酸四咪唑稳定性试验的管理人员、检验人员，必须认真阅读和理解本验证方案，并严格按本方案的规定与要求准确及时进行稳定性样品管理、检验、填写原始记录、数据分析汇总及小结等工作，并在完成试验的检测工作后及时完成稳定性试验报告。1稳定性试验程序稳定性试验通常分为：（1）影响因素试验（降解试验）；（2）长期试验；（3）加速试验。在此方案中主要介绍长期试验和加速试验的条件和要求。1.1稳定性试验条件和测试时间点：本方案中稳定性试验条件分为长期试验条件、加速试验条件和持续稳定性试验条件，测试时间点根据产品的试验要求而确定。1.1.1长期稳定性试验条件及测试时间点：1.1.1.1试验条件为：温度：25±2℃；湿度：60±5％；1.1.1.2测试时间点：0个月；3个月；6个月；9个月；12个月；18个月；24个月；36个月。1.1.2加速稳定性试验条件及测试时间点：1.1.2.1试验条件为：温度：40±2℃；湿度：75±5％；1.1.2.2检测时间点：0个月；1个月；2个月；3个月；6个月。1.1.2.3在上述加速条件下，如6个月内样品经检测不符合规定的质量标准，则在中间条件下即在温度30±2℃、湿度65±5％的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。1.1.3持续稳定性实验条件及测试时间点：持续稳定性考察的目的是在复测期内监控盐酸四咪唑产品的质量，以发现与生产相关的任何稳定性问题（如杂质和含量的变化），并确定产品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。1.1.3.1试验条件为：温度：25±2℃；湿度：60±5％；1.1.3.2测试时间点：0个月；12个月；24个月；36个月。1.2测试时间点允许偏差：1.2.1加速稳定性试验：取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的1天；在取样后的2天内应完成检验工作。1.2.2长期、持续稳定性试验：一年之内（包括一年）的取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的3天，在一年以上的取样时间允许偏差为每次到达测试时间点的5天；在取样后的2天内应完成检验工作。2稳定性试验样品管理2.1样品包装：2.1.1内包装：与仓储、外销包装一致的双层PE袋密封；2.1.2外包装：纸板桶，加盖。2.2样品数量：2.2.1样品数量至少为所有检测时间点所需全检量的两倍。2.2.2长期试验每批留样量约30.8g，按每次全检量约2.2g分装成14包。2.2.3加速试验每批留样量约35.2g，按每次全检量约2.2g分装成16包。其中8包用于加速试验；另外8包于常规留样条件（温度10～30℃、湿度≤65％）下贮存，如6个月内加速试验样品经检验不符合规定的质量标准，则将其用于中间条件下加速试验。2.2.4持续试验每批留样量约13.2g，按每次全检量约2.2g分装成6包。2.3样品管理职责2.3.1检验人员应在接受任务后向负责稳定性的管理人员领取稳定性检验样品，负责稳定性的管理人员将分装好的样品或从稳定性试验箱中取出分发给检验人员，并及时做好稳定性试验的收发记录。2.3.2检验人员在收到稳定性的检验样品后应及妥善保管，并在规定工作日内完成检验工作。2.3.3在检验工作完成后，检验人员应及时将剩余的样品交还负责稳定性的管理人员，不得随意丢弃；2.3.4负责稳定性的管理人员在收到检验剩余的样品后，应妥善保管，待统一处理。3稳定性试验批次的选择3.1产品在第一次进行稳定性试验考察时，必须进行长期、加速稳定性考察，并需选择连续正常生产的三批样品。3.2持续稳定性考察的批次：3.2.1根据生产情况来决定，在正常生产的情况下，至少每年应考察1个批次,当年没有生产除外。3.2.2在重大变更或生产和包装有重大偏差时，应额外增加持续稳定性考察的批次列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，也应考虑列入考察。3.3稳定性加速试验批次的选择：3.3.1当生产工艺或主要原材料有所改变，进行试生产时，必须取连续生产三批样品进行考察。3.3.2当生产规模扩大或更换生产基地、厂房、新设备进行生产时，必须取连续生产三批验证样品进行考察。3.3.3当新产品进行生产规模投产时必须取连续生产三批验证样品，进行考察。4稳定性试验设备4.1带有自动记录装置和报警系统的恒温恒湿稳定性试验箱2-3台。4.2稳定性试验箱为重庆市永生实验仪器厂生产，型号：SHH—400SD。5稳定性试验检验项目、质量标准及检验项目操作方法5.1每次检验项目及质量标准如下：项目名称质量标准检验方法性状白色至浅黄色结晶性粉末目检HPLC鉴别供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致HPLC熔点≥262℃熔点测定法pH4.0～5.5pH测定法干燥失重≤0.5%105℃干燥至恒重纯度≥98.0%HPLC有关物质供试品溶液中任一单个杂质的斑点色泽和位置大小应小于对照溶液B的主斑点（0.5%）TLC法供试品溶液中总杂质斑点色泽和位置大小应小于对照溶液A的主斑点（1.0%）5.2稳定性试验上述检验项目的操作方法均参照盐酸四咪唑检验操作规程（SOPQC-CP047-01）中同项目的检验方法。6稳定性数据汇总6.1检验人员在每次检验周期完成检验工作后，应及时填写原始记录，并将数据填写于稳定性数据汇总表中；6.2负责稳定性的管理人员每年年底应对一年中所进行的长期和持续稳定性试验工作进行小结，并绘制稳定性试验汇总趋势图。并将小结、汇总表及汇总趋势图交QC经理审核签字。6.3负责稳定性的管理人员在完成六个月的加速试验检验工作后，应进行小结，并绘制稳定性试验汇总趋势图。并将小结、汇总表及汇总趋势图交QC经理审核签字。7异常情况处理7.1稳定性试验的检验人员在完成检验工作后，应将检验数据与0月或前一次数据进行比较，如出现异常情况或较大差异时，应及时向QC经理报告，必要时在QC经理的指导下进行OOS调查和分析。7.2稳定性试验在考察过程中，如稳定性试验箱一旦发生故障或异常情况，应及时报告主管，应紧急通知相应人员或供应商进行处理，并同时记录故障现象及紧急处理行动，在发生故障设备贴上“不得使用”的警告标识。同时将贮存样品转移到备用设备或启动其他的应急措施。如在24小时内排除，登记备案，稳定性试验的贮存时限不变；如不能在24小时内排除，登记备案，稳定性试验的贮存时限应根据排除故障所消耗时间可相应延长，并记录，更新稳定性计划。8附件8.1盐酸四咪唑稳定性检验原始记录8.2盐酸四咪唑稳定性液相色谱检验原始记录8.2盐酸四咪唑稳定性有关物质检验原始记录8.4盐酸四咪唑长期稳定性试验数据汇总表8.5盐酸四咪唑加速试验数据汇总表8.6盐酸四咪唑持续试验数据汇总表9变更历史前版文件编号/生效日期现版文件编号/生效日期变更内容1.附件1附件1共3页文件编号SOPQC-WD001-01第6页共15页№：盐酸四咪唑稳定性检验原始记录批号稳定性周期个月检验依据SMPQA-CB050-试验条件温度:℃湿度:％生产日期年月日取样日期年月日检验日期年月日报告日期年月日结论检验人/日期复核人/日期QC审核/日期QA审核/日期附件1附件1共3页文件编号SOPQC-CP050-01第7页共15页盐酸四咪唑稳定性检验原始记录№：批号：一【性状】标准规定：白色至浅黄色结晶性粉末。检测方法：取样品在足够亮度的自然光或日光灯下直接目视检测外观色泽，应符合标准中所描述过的规定。检测结果：。判定：样品的性状是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；二【熔点】标准规定：应≥262℃。检测方法：取样品适量研成细末，置毛细管（一端熔封）中，轻击管壁，再借助一洁净玻璃管，垂直放在表面皿上，将毛细管自上口放入，使其自然落下，反复数次，使样品精密集结于毛细管底部，装入样品的高度约为3mm。待油浴温度上升至较规定的熔点低限约10℃时，将装有样品的毛细管置熔点测定仪上，调节升温速度使每分钟上升1.5℃，按熔点测定仪的操作规程测定。注意观察毛细管内样品变化情况，记录样品在毛细管内开始局部液化时的温度作为初熔温度；样品全部液化时的温度作为终熔温度。每批样品必须测得3次数据。测定记录：熔点仪型号熔点仪编号熔点仪校正值升温速率放入时温度℃℃/min℃第一次实测熔点第二次实测熔点第三次实测熔点平均实测熔点熔点结果校正值～℃～℃～℃～℃～℃判定：样品的熔点是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；三【pH】标准规定：应为4.0～5.5。检测方法：取样品0.25g，精密称定，置烧杯中，加水10ml溶解，在已校正完成的酸度计上，先用纯水冲洗电极，将水吸尽，再将电极插入样品溶液，充分搅拌，稳定后，重复测定两次，若两次pH测定值相差不超过0.02pH单位，取两次测定的平均值即为样品的pH值。测定记录：天平：型号：；编号：；水平校正□；零点校正□；校验有效期至：；天平室温度：℃（10-30℃）湿度：%RH（≤65%RH）pH计型号：1；编号：；仪器室温度：℃（10-30℃）湿度：%RH（≤65%RH）样品温度：℃；样品称重pH值测定结果两次pH测定值相差不超过0.02pH单位-）gpH1=pH=∣pH1-pH2∣=∣-∣=pH2=判定：样品的pH值是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；四【干燥失重】标准规定：应≤0.5%。检测方法：取本品约1.0g，置于扁形称量瓶中（105℃干燥恒重并已称重），于105℃干燥至恒重，取出置于干燥器中，冷至室温后称重，计算减失重量。测定记录：干燥箱型号天平型号天平室：温度：℃（10-30℃）湿度：%RH（≤65%RH）干燥箱编号天平编号天平：水平校正：□；零点校正：□；校验有效期至：扬州联澳生物医药有限公司附件1附件1共3页文件编号SOPQC-CP050-01第8页共15页盐酸四咪唑稳定性检验原始记录№：批号：称量与干燥：称量瓶干燥样品干燥干燥时间~~干燥时间~~~干燥温度℃℃干燥温度℃℃℃第一次干燥第二次干燥干燥前样品重量（mt）干燥后样品重量（mo-1）干燥后样品重量（mo-2）干燥后样品重量（mo-3）g-)g-)g-)g-)g-)g％干燥失重＝100)(mtmomt=×100%=%取:mo-1□mo-2□mo-3□判定：样品的干燥失重是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；五【纯度】标准规定：应≥98.0%。检测方法：纯度的检测数据详见HPLC检验记录和HPLC图谱。检测结果：纯度：%。判定：样品的纯度是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；六【有关物质】标准规定：供试品溶液中任一单个杂质的斑点色泽和位置大小应小于对照溶液B的主斑点（0.5%）；供试品溶液中总杂质斑点色泽和位置大小应小于对照溶液A的主斑点（1.0%）。检测方法：有关物质的检测数据详见TLC检验记录和TLC照片。检测结果：。判定：样品的有关物质是否符合质量标准。□是；□否。检验人；日期；复核人；日期；七【偏差】有无偏差产生偏差描述原因分析采取的措施有□无□记录人/日期复核人/日期结论备注附件2附件2共2页文件编号SOPQC-WD001-01第9页共15页盐酸四咪唑稳定性液相色谱（HPLC）检验原始记录№：样品名称盐酸四咪唑样品批号检测日期年月日报告日期年月日图谱页数检验依据SMPQA-CB050-一【色谱条件】1.1仪器:色谱仪型号：；编号：；校验有效期至：；检测器型号：；工作站：；色谱柱：C18，250mm×4.6mm，5um；编号：；1.2色谱参数:检测波长：215nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；流动相/稀释剂：乙腈：缓冲液1：3(V/V)；进样量：20μl；运行时间：不少于主成分峰保留时间2倍；二【溶液制备】2.1工作对照品溶液配制：精密称取盐酸四咪唑工作对照品约25mg