临床抗肿瘤药物ppt

员工培训市场部2016年11月10日临床抗肿瘤药物培训内容一．肿瘤的发病机制二．肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展三．肿瘤药物的分类四．肿瘤药物的药理作用五．肿瘤药物的耐药机制六．抗肿瘤药应用原则和毒性反应七．常用抗肿瘤药物八．内容总汇培训目的了解：肿瘤的发病机制肿瘤的治疗方法及肿瘤药物治疗的发展熟悉：肿瘤药物的分类肿瘤药物的药理肿瘤药物的耐药机制掌握：抗肿瘤药应用原则和毒性反应常用抗肿瘤药物肿瘤的发病机制肿瘤的发生与发展与基因的关系密切肿瘤的发生与基因有关•肿瘤是一种由于基因行为异常导致的疾病•一系列基因突变，使细胞能够异常增殖,积聚成肿块，形成新生血管，•浸润性地生长，最终导致患者死亡。D.M.LivingstonTheLancet,1998;351(suppl.II):1-29癌变机理正常细胞肿瘤细胞开始致癌物质如：染色体3缺失在一些肿瘤中染色体组结构显示有变化遗传物质中基因的随机突变抗肿瘤临床治疗方法及肿瘤药物治疗的发展中医治疗手术放疗化疗（药物治疗）免疫治疗抗肿瘤临床治疗方法近代肿瘤药物治疗的重要里程碑1940年盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950年发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990年发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000年靶向治疗、诊疗个体化1970年发现顺铂、阿霉素肿瘤药物的分类非直接细胞毒类是一类发展迅速的新作用机制的药物，要针对肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点的药物，如调节体内激素平衡药物和分子靶向药物（单克隆抗体类和小分子化合物类）等。抗肿瘤药物分类细胞毒类传统化疗药物，主要通过影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构与功能，直接抑制肿瘤细胞增殖或（和）诱导肿瘤细胞凋亡（apoptosis）的药物，如抗代谢药和抗微管蛋白药等。抗肿瘤药的分类•根据药物的化学结构和来源分烷化剂、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、抗肿瘤植物药、激素和杂类。•根据抗肿瘤作用的生化机制分干扰核酸生物合成的药物、直接影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物、干扰蛋白质合成与功能的芗、影响激素平衡的药物和其他。•根据药物作用的周期或时相特异性分细胞周期非特异性药物和细胞周期（时相）特异性药物肿瘤药物的药理作用一、细胞生物学角度肿瘤细胞的共同特点：增殖基因被开启或激活，分化基因被关闭或抑制无限增殖状态。机制：抑制增殖；诱导分化；诱导死（凋）亡。细胞毒类抗肿瘤药物药理作用1232001年生理学或医学奖：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)细胞增殖周期动力学生长比率（growthfraction，GF）控制点（checkpoint）细胞增殖周期及药物影响细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）：如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等，能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞。细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents，CCSA）：如作用于S期细胞的抗代谢药物，作用于M期细胞的长春碱类药物，仅对增殖周期的某些时相敏感，对其他时相和G0期细胞不敏感。细胞增殖周期及药物影响细胞增殖周期及药物影响二、生物化学角度干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡细胞毒类抗肿瘤药物药理作用脱氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白体）蛋白质酶微管柔红霉素、依托泊苷抑制拓扑异构酶II抑制DNA合成放线菌素D嵌入DNA抑制RNA合成长春碱类抑制微管聚合6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸转变甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯碱抑制蛋白质合成L-门冬酰胺酶使门冬酰胺脱氨抑制蛋白质合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博来霉素损伤DNA，阻碍修复烷化剂、顺铂、丝裂霉素与DNA交叉联结嘌呤合成嘧啶合成核苷酸图2抗恶性肿瘤药药理作用的生化机制非细胞毒类抗肿瘤药物药理作用单克隆抗体类和小分子化合物类在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤药物的耐药机制耐药性产生的机制1.获得性耐药（acquiredresistance）2.多药耐药性（multidrugresistance,MDR）指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。3.MDR形成机制P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）抗肿瘤药应用原则和毒性反应•从生化机制考虑MTX+6-MP•从毒性考虑减少毒性重叠；降低毒性•从抗瘤谱考虑•从药物用药剂量考虑•小剂量长期化疗抗肿瘤药应用的药理学原则•从细胞增殖动力学考虑（1）招募作用•序贯使用周期特异和非特异性药物。（2）同步化作用：•序贯使用周期特异性药物。•近期毒性共有的毒性反应1.全身反应2.胃肠道反应3.皮肤反应骨髓抑制，消化道反应，脱发。特有的毒性反应。•远期毒性抗肿瘤药应用的毒性反应常用抗肿瘤药物靶向药物•靶向治疗药物概述•靶向药物分类及代表药物简介•分子靶向药物面临的问题一、靶向治疗药物概述靶向治疗概念•在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），设计相应的治疗药物•药物进入体内特异性选择，与致癌位点相结合，并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。•药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。肿瘤治疗的新靶点具有生物相关性在重要的器官和组织中无明显表达是一种对恶性表型非常重要的大分子能在临床标本中重复检测与临床结果具有明显相关性12345肿瘤靶点肿瘤治疗的靶点靶向药物的临床优势•选择性杀伤作用肿瘤细胞•具有更高的疗效•对肿瘤相关分子靶点的特异性作用•对耐药性细胞的杀伤作用传统化疗的缺点•对肿瘤细胞的非特异性杀伤•肿瘤细胞的耐药•疗效提高不明显•对某些类型肿瘤的治疗力不从心•毒副反应明显靶向药物与化疗药物的协同作用协同作用•以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞•杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞•清除微小残留病灶理想的靶向抗肿瘤药物•与靶分子高特异性结合•与靶分子结合时呈高亲合力•分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透•稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期•与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应FDA批准上市的靶向药物美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物二、靶向药物分类及代表药物简介分子靶向治疗药物分类目前尚无统一分类标准•按照分子量大小分类1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等•根据作用机制分类：1)单克隆抗体：如利妥昔单抗2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度4)其他：硼替佐米单克隆抗体概述•1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于预防器官移植术后急性排异反应。•单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。•20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。概述FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体商品名靶的抗体类型适应症阿伦单抗CD52人源化、非偶联物慢性粒细胞白血病倍伐珠单抗VEGFR人源化、非偶联物结直肠癌、非鳞型NSCLC和乳腺癌西妥昔单抗EGFR嵌合型、非偶联物结直肠癌、头颈部肿瘤奥吉珠单抗CD33人源化卡利霉素偶联物急性骨髓性白血病钇90-替伊莫单抗CD20鼠源性、钇90偶联物非何杰金淋巴瘤帕尼目单抗EGFR人型、非偶联物结直肠癌利妥昔单抗CD20嵌合型、非偶联物非何杰金淋巴瘤、类风湿性关节炎碘131-托西莫单抗CD20鼠源性、碘131偶联物非何杰金淋巴瘤曲妥珠单抗HER-2人源化、非偶联物HER-2过表达的乳腺癌单克隆抗体的组成成分•早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。•患者使用单克隆抗体治疗会形成抗鼠蛋白抗体以抵消单克隆抗体治疗效应。•单克隆抗体含有或含有更高比例的人组分蛋白，其中嵌合型抗体含65％，人源化抗体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。•抗体分属类型亦能从药名的后缀上加以识别，即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab)为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、～目单抗(-mumab)为人型单克隆抗体。单克隆抗体的结构单抗的结构特点•体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤；•分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小；•所携带的弹头脱离后，可较快被清除；•循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小；•能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达到治疗目的。单克隆抗体分类抗肿瘤单抗分两类•抗肿瘤单抗药物这类药物能结合肿瘤细胞，通过直接抗原-抗体反应导致细胞死亡。如抗CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等；•抗肿瘤单抗耦联物以单抗为载体，与放射性核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞。如抗CD20抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦联物等。单抗治疗肿瘤的生物学基础•与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异性结合与内化。----治疗基础•对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿瘤靶细胞选择性杀伤。----治疗依据。•特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。----靶向性治疗•提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低毒性。----增效减毒单克隆抗体抗肿瘤机制单克隆抗体药的应用原则注意事项•妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏或敏感体质者禁用。•个别患者重复应用会导致显著的免疫球蛋白水平下降，有并发肺部感染风险。•肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者、高血压、心脏病者慎用。•注意单克隆抗体综合征。处理方法•单克隆抗体首次输液反应发生率较高，为预防发生严重的过敏反应，可于给药前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。•一旦发生过敏性休克，立即给予肾上腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气管扩张剂和吸氧。•蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过静脉给药。•单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物相互作用。单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题•嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生，引起严重过敏反应和其他不良反应•实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克隆抗体难以穿透此屏障•单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵•肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤单克隆抗体代表药物临床应用利妥昔单抗(Rituximab、美罗华-抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源к恒定区人源IgG1的Fc片断利妥昔单抗1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶向治疗药物，与CD20