特殊糖尿病

贾伟平上海市糖尿病研究所上海市糖尿病重点实验室上海交通大学附属第六人民医院特殊类型糖尿病010202.59.73.215.519942008患病率(%)糖尿病糖尿病前期YangW,etal.NEnglJMed2010糖尿病在中国的流行趋势•糖尿病：9240万糖尿病前期：1.48亿•发病年轻化：20-40岁世界第一糖尿病的病因学分型(WHO1999)I.1型糖尿病（β细胞损害，常导致胰岛素绝对缺乏）IA.自身免疫中介性IB.特发性II.2型糖尿病（可自明显胰岛素抵抗伴相对胰岛素缺乏到明显胰岛素分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗）III.其他特殊类型VI.妊娠糖尿病糖尿病类型分布2型糖尿病（85~90%）1型糖尿病其他特殊类型妊娠糖尿病其它特殊类型β细胞功能遗传性缺陷胰岛素作用的遗传性缺陷胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物或化学性感染免疫介导的罕见类型伴糖尿病的其他遗传综合征糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素伴糖尿病的遗传综合征β细胞遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷2型糖尿病1型糖尿病非常见免疫中介型妊娠糖尿病内分泌腺病胰外分泌病药物感染III-8III-1III-2IIIIII-7IVIII-4III-3III-5III-6胰岛素分泌及/或作用不足其他特殊类型糖尿病III-1及III-2:β-细胞功能的遗传缺陷及胰岛素作用的遗传缺陷III-1HNF4αgene(MODY1)Glucokinasegene(MODY2)HNF1αgene(MODY3)IPF1gene(MODY4)HNF1βgene(MODY5)NeuroD/Beta2(MODY6)MitochondrialDNAIII-2A型胰岛素抵抗小精灵综合征Rabson-Mendenhall综合征脂肪萎缩性糖尿病其他特殊类型糖尿病III-8:伴糖尿病的其他遗传综合征Down综合征Turner综合征Klinefeter综合征Wolfram综合征Friedrich共济失调Huntington舞蹈病Laurence-Moon-Beidel综合征强直性肌营养不良卟啉病Prader-Willi综合征及其他线粒体和线粒体DNA的结构与功能线粒体DNA突变糖尿病线粒体超微结构模式图氧化磷酸化酶亚单位基因外环为重链，内环为轻链OH：重链转录起始点；OL：轻链转录起始点12S和16SrRNA基因各种氨基酸tRNA基因DiMauroS,etal.NEngJMed,2003,348:2656-2668.丝氨酸(AGY)亮氨酸(CUN)苯丙氨酸12S缬氨酸16S亮氨酸(UUR)异亮氨酸谷氨酰胺丙氨酸天冬酰胺半胱氨酸酪氨酸天冬氨酸赖氨酸甘氨酸精氨酸组氨酸D-环区脯氨酸苏氨酸谷氨酸NDIND2COX1COX2A8A6COX3ND3ND4LND4ND6Cytb丝氨酸（UCN）色氨酸甲硫氨酸ND5OHOL线粒体DNA上的基因分布及排列环状双链超螺旋结构共16569bp，内H链和C链组成13个oxphos编码基因22个tRNA和2个rRNA基因1个非编码区控制区无内含子线粒体结构及其功能特点真核细胞的一个重要细胞器细胞内供能站，换能中心，供生命活动的80%能量代谢率高的组织细胞内数目多心肌、肝脏及胰岛β细胞等多肝脏约2000多，精子细胞约25个分布多集中于需能高的部位1988年首先确认了三种线粒体DNA突变病•线粒体DNA大段缺失致线粒体肌病、•线粒体ND4基因G11778A突变致Leber遗传性视网膜神经病（LHON综合征）•线粒体tRNALys基因A8344G突变致肌强直性癫痫伴破红肌纤维病变（MERRF综合征）线粒体基因突变糖尿病的发现Holtetal，1988Wallaceetal，1988线粒体基因突变糖尿病的发现•1992年，vandenOuweland及Ballinger等分别报道由于tRNAtRNALeu(UUR)基因突变及线粒体DNA大段缺失引起的仅呈糖尿病及耳聋家系•提示线粒体基因突变糖尿病可能隐匿于群体糖尿病患者中•被称为母系遗传糖尿病伴耳聋（maternallyinheriteddiabetesanddeafness，MIDD）tRNALeu(UUR)A3243G突变检测结果标示于各家系成员下，“+”为突变阳性，“-“为突变阴性+-+---+-+--+++-+-正常人糖尿病听力障碍临床情况不明先证者已故XiangKS,etal.ChineseMedJ,1997,110:372-378.一个中国人线粒体基因tRNALeu(UUR)突变家系mt3243突变DNA序列测定3243正常序列突变杂合子中国糖尿病患者中线粒体tRNALeu(UUR)A3243G突变糖尿病的患病率上海市全国成人糖尿病者中的患病率0.4%(5/1264)0.6%(15/2707)有阳性家族史的成人糖尿病者中的患病率2.6%(12/458)2.9%(21/717)项坤三,等.上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所资料01.534.567.5104845818312411328166患病率(%)糖尿病+++++++糖尿病家族史（+）+++起病年龄≤45岁+++体质指数≤24kg/m2+++母系遗传（+）++n项坤三,等.上海交通大学附属第六人民医院/上海市糖尿病研究所资料中国糖尿病患者中线粒体tRNALeu(UUR)A3243G突变糖尿病的患病率线粒体基因突变糖尿病耳聋及母系遗传糖尿病线粒体tRNALeu(UUR)基因3243位核苷酸A-G突变(常见)胰岛β功能异常中国人中患病率0.4-1.8%（糖尿病中）线粒体基因突变的致病机制能量（ATP）生成减少：细胞的90%能量源自线粒体ROS（Reactiveoxygenspecies）的产生呼吸链代谢和电子转运过程（ETC）中产生ROS（包括O2-，H2O2，OH），具毒性突变造成ETC受抑制，电子堆积于早期阶段，产生多量ROS长期暴露于ROS—导致→mt和细胞内蛋白质，lipids和核酸的氧化损害急性暴露于ROS—导致→ETC复合物Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ和三羧酸循环某些成分和酶失活ATP↓+长期暴露于ROS→激活mtPTP（渗透性转运孔）→启动细胞凋亡线粒体核苷酸序号基因突变临床表型报道者3230-3304亮氨酸tRNA(MTTL1)A3243GMIDD、MELAS或CPEO众多C3256T糖尿病伴肌萎缩、MELAS或MERRFHiraiM,etalA3260G糖尿病伴心肌病和肌病ZevianiM,etalT3264CMIDD伴CPEO和脂肪瘤SuzukiY,etalT3271C糖尿病或MELASSuzukiY,etal3305-4262NADH脱氢酶1(ND1)?G3316A?T3394CA3426G糖尿病糖尿病糖尿病YuP,etal,OdawaraM,etal.唐璟,等HiraiM,etal.ShinCS,etal,于佩,等8295-8364赖氨酸tRNA(MTTK)A8296G糖尿病或MIDDKameokaK,etal,IsotaniH,etalA8344G糖尿病伴（或）MERRF（或）小脑共济失调、构音障碍和CPEOWhittakerRG,etalT8356C糖尿病伴（或）MERRF/MELAS重叠情况SanoM,etal12207-12265丝氨酸tRNA(MTTS2)C12258AMIDD伴白内障、小脑共济失调和构音障碍LynnS,etalWhittakerRG,etal14149-14661NADH脱氢酶6(ND6)T14577C糖尿病TawataM,etal14674-14742谷氨酸tRNA(MTTE)T14709CMIDD伴肌病和黄班色素改变WhittakerRG,etal,VialettesBH,etal单个或多个缺失，重复糖尿病或MIDD伴Kearns-Sayre综合征或CPEO、构音障碍和小脑共济失调WhittakerRG,etal,BallingerSW,etalPoultonJ,etal伴糖尿病的线粒体基因突变对下列一种或多种情况者应疑及mt基因突变DM可能，而做进一步检查起病早的偏瘦的2型糖尿病β细胞分泌功能明显降低，需INS治疗的2型DM伴神经性耳聋的DM者有母系遗传家族史的糖尿病患者糖尿病患者伴有或其家族中有下列表现之一者•中枢神经系统，骨骼肌及心肌病•视网膜色素变形•视神经萎缩，眼外肌麻痹•乳酸酸中毒治疗原则•饮食适当放宽•宜轻度运动，不宜剧烈运动•以胰岛素治疗为主•发病急或重者，诊断确定后即用INS，病情轻，进展慢者，可在一段时期内口服磺脲类降糖药•不主张用双胍类药OXPHOS辅助因子和底物刺激丙酮酸脱氢酶防止氧自由基对线粒体损伤药物辅酶Q10（COQ10）150mg/日2-3年以上以旦确诊即开始治疗长期治疗效果显著改善胰岛素B细胞功能减轻运动后血乳酸水平改善听力特殊治疗——代谢治疗结果为均值±标准差SuzukiS,etal.Diabetologia,1998P0.02P0.02P0.001P0.00014.03.02.01.001628162715251422观察例数治疗前1年2年3年胰高糖素兴奋后血浆C肽水平(ng/ml)P0.01P0.05P0.054.03.02.01.00916915714712观察例数治疗前1年2年3年运动后血乳酸水平(mg/dl)P0.05P0.02806040200916915714712观察例数治疗前1年2年3年平均纯音听力(dB)P0.05P0.001P0.018060402001521142014191227观察例数治疗前1年2年3年尿C肽水平(mg/d)P0.02P0.002P0.001对照组治疗组辅酶Q10治疗线粒体突变糖尿病患者的效果150mg/日×3年MODY——青少年的成年起病型糖尿病（maturity-onsetdiabetesoftheyoung)MODY临床特征发病年龄小于25岁有三代或三代以上糖尿病家族遗传史，糖尿病在家系中的传递符合常染色体显性遗传（AD）规律确诊后至少2年内不需用胰岛素MODY与2型糖尿病的临床特点比较临床特征MODY2型糖尿病遗传方式单基因，AD多基因（基因－基因，基因－环境）发病年龄儿童，青春期或青年（通常25岁）成年（通常40－60岁），肥胖者可青春期发病家系通常涉及多代多代分布罕见外显率80－95％变化较大（约10％－40％）体态非肥胖通常有肥胖代谢综合征通常没有通常有病理生理胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷及/或胰岛素抵抗NEnglJMed2001,345:971-980MODY亚型分类酶基因突变：葡萄糖激酶（GCK/MODY2）转录因子基因突变：肝细胞核因子-4α（HNF-4α/MODY1）肝细胞核因子-1α（HNF-1α/MODY3）胰岛素启动因子-1（IPF-1/MODY4）肝细胞核因子-1ß（HNF-1β/MODY5）神经源性分化因子1/ß–细胞E盒转录因子2（NeuroD1/BETA2MODY6）MODY相关蛋白质在细胞中的作用模式MODY亚型比较中国人早发及多发糖尿病家系中5个MODY基因的筛查研究对象DM家系总组：1.收集早发及/或多发糖尿病家系共154个。2.已剔除GAD及/或IA-2阳性、线粒体nt3243位点突变家系3.取其先证者作为初筛对象。DM家系A组：家系中至少一个成员发病年龄≤40岁。DM家系B组：家系中发病年龄40岁，至少3代有糖尿病者或二代糖尿病者超过3人。非糖尿病对照组（ND）：经OGTT证实血糖正常者病史个人史家族史身高、体重血压、腰围臀围、股围OGTT、血糖胰岛素、C肽TC、TGHDL-cLDL-cGAD抗体IA-2抗体线粒体基因MODY家系调查基本资料体检资料生化检查糖尿病分型家系临床资料收集对象筛查基因方法154个早发及/或多发DM家系MODY1-5基因SSCP-序列分析93例“超正常”对照者*MODY1-4基因突变/变异频率R