药物合成反应-第一章-卤化反应

掌握卤化反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3卤化反应加成反应卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(酯)+烯烃N-卤代酰胺+烯烃卤化氢+烯/炔烃氢的取代脂肪烃取代芳烃取代羰基α位取代官能团的置换醇的卤置换酚的卤置换醚的卤置换羧酸羟基卤置换羧酸脱羧卤置换卤素交换磺酸酯的卤置换芳香重氮盐的卤置换卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(酯)+烯烃N-卤代酰胺+烯烃卤化氢+烯/炔烃反应机理：亲电加成①卤正离子向π键进攻进攻，形成三元环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态；②卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，主要得到对向（anti）加成产物（反式加成）。R1R3R2R4XXδ+δ-CCR1R3R4XR2CCR1R3R4R2X(1)(2)X2CCCCXXXδ-CCR4R2XXR3R1CCR4R2R3R1XXCCR1R3R4XR2(1)1影响因素：碳正离子进攻的选择卤负离子究竟从三元环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。CCC6H5HHCOOC2H5Br2/CCl4CCC6H5HHCOOC2H5BrCCHHBrC6H5COOC2H5BrCCHHBrC6H5COOC2H5Br1加成反应难易从双键取代基角度来看，总的规律是增加双/叁键电子云密度的，提高反应速率；从卤素的角度来看，氟太快碘太慢，氯、溴刚好；对向加成比例碳正离子越稳定，环状卤桥正离子的比重越低，对向加成相对越低；溴的极化能力比氯强，更容易形成环状卤桥正离子，对向加成更多；无位阻时，环状卤桥上下朝向概率相同，加成产生外消旋体混合产物。有位阻时，依位阻来确定三元环朝向；BrBrBrBrBrBrBr1次要反应机理：自由基加成需要光或过氧化物等自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子基的烯烃、芳环。hv,0℃,1hBr2/CCl4BrHBrHhv,10℃Cl2/CCl4H2CCHCNClH2CCHClCN1反应机理：实际上是自身酸根负离子替代了卤素负离子完成对环状卤桥正离子的进攻，最终完成加成。应用特点可制造五~六元环状内酯，进一步还可还原为半缩醛。2COOH+X2OOCH2XOHOX2/KI/NaHCO3H2O/r.t.OOXXOOCH2COOHX2/KI/NaHCO3H2O/r.t.OOXDIBAH-72℃OHOX反应机理：与卤素加成类似反应条件次卤酸很不稳定，需现制现用。可用氯气或溴与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。次卤酸酯与次卤酸类似，可在非水条件下得到β-卤醇衍生物。3XOHδ+δ-CCXOHXOHOHCl15~20HgCl2/Cl2/NaOH/H2OOEtOt-BuOCl/ROHOEtOClROHOEtOClOR反应机理：N-卤代酰胺只提供卤正离子，环状卤桥正离子需要靠溶剂去进攻以完成加成。应用特点常见的N-卤代酰胺与DMF反应4C6H5C6H5NBSH2O/DMFC6H5BrHHC6H5OCN(CH3)2HH2OC6H5BrHHC6H5OCOHH3CCONHBrH3CCONHCl(NBA)(NCA)NOOBrNOOCl(NBS)(NCS)与DMSO反应R1R2HHNBS/DMSOCCR2HHR1BrOSCH3CH3CCHR1OSCH3CH3BrR2HH2ODalton反应CCHR1OHBrR2H（在干燥的DMSO中）β-消除反应CCHR1BrOR2Β-溴醇意义不大α-溴酮意义特别4反应机理：离子对过渡态简单而言，即是氢离子与卤负离子组队，先后进攻双键完成加成，得到符合马氏规则的同向加成产物；三分子协同即一个卤化氢的氢与另一卤化氢的卤同时进攻双键，三分子协同完成加成。由于位阻，反应得到符合马氏规则的对向加成产物。5自由基加成溴自由基（只能是溴）先进攻双键，得到位置更稳定的自由基，最后补氢。得到反马氏规则的产物。三种机理的选择：有明显自由基引发条件的选自由基。如果没有，碳正离子能通过共轭稳定存在的选离子对，如果不能则选三分子协同机理。5HBrhv或其它自由基引发剂HBrCCRHHHBrCCRHBrHHBrCCRHHBrHHBrH脂肪烃的取代芳烃的取代羰基α-位的取代反应机理：自由基取代主要发生在烯丙位或苄位等活性位置。影响因素由于吸电子基不利于自由基的稳定，所以它会影响反应难易以及区域选择性。1CCCHCCCXX22XXCCCHXCCCX2Xhv或其它引发剂CH3CH32molBr2hv,123℃,2hCH2BrCH2BrCH3H3C4molBr2hv,140-160℃,6hCHBr2Br2HC反应机理：亲电取代影响因素与反应条件吸电子基不利于亲电取代，需要使用更强的卤化试剂；不同卤素条件也不相同，常见的强卤化条件有：两分子次氯酸失水形成的次氯酸酐Cl2O、次氯酸叔丁酯t-BuOCl、酰基次氯/溴/碘酸酐RCOOCl/RCOOBr/RCOOI、NBS、三氟乙酸次溴/碘酸酐CF3CO2Br/CF3CO2I、一氯化碘ICl等。2XXδ+δ-XHX-H+O2NCl2O/(CF3SO2)2OPOCl30℃O2N97%ClNO2ICl/AcOH100℃,2hNO2NH2NH2II反应机理：亲电取代一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。3酸催化下不对称酮的α-卤代主要发生在与推电子基相连的α-碳原子上，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。也因为此，同一个α-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。碱催化下，α-卤代容易在与吸电子基相连的α-碳原子上进行，反应进行到α位彻底卤代为止。3OCH3Br2OCH3SO2Cl2/CCl4OCH3BrOCH3Cl(CH3)3CCOCH3Br2NaOH/H2O(CH3)3CCOCBr3(CH3)3CCOOH反应条件：针对α，β-不饱和酮，为避免α，β-加成反应，引入了选择性卤化试剂，如针对醛，醛基氢原子也能被取代，还能发生其他副反应。经典的做法是先形成烯醇醋酸酯，再卤代、水解。3OOOOBrBrCH3CH3NHNHOOBrBrONNNOOOClClClOBrBrBrBrC4H9CHOAc2OC3H7-CH=CH-OAc+C3H7-CCHOC3H7CHCHOMeOMe1.Br2BrBrH+2.MeOH针对羧酸，由于羧基α氢活性弱，一般需要先转化为酰氯或酸酐，再卤代。还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素直接反应。3RCH2COOHSOCl2RCH2COClBr2RCHBrCOClH2ORCHBrCOOHCH3(CH2)3CH2COOHBr2/PCl3CH3(CH2)3CH65-100℃BrCOOH针对不对称酮的选择性卤化利用烯醇硅烷醚的高活性，控制反应条件以实现热力学/动力学控制，达到卤代反应的区域选择性。所谓热力学/动力学控制，即是反应分别由结果或过程主导，进而生成不同主产物的现象。3烯胺也能实现选择性反应，由于空间位阻的原因，双键主要在取代基较少的一侧，这一点弥补了单纯依靠碱性在同样的位点无法获得单卤取代的问题。HCA：六氯代丙酮（氯化试剂）3OHNHNHHHHNOHNHN1)HCA/THF/-782)HCl/H2O3)NaHCO3/H2OOCl醇/酚的卤置换醚的卤置换羧羟基的卤置换脱羧卤置换卤素的交换磺酸酯的卤置换芳香重氮盐的卤置换卤化氢与醇的反应机理：亲核取代活性较大的烯丙位或苄位常为单分子亲核取代，其他醇类多为双分子机理。影响因素：可逆平衡醇的卤取代可逆，增加原料卤化氢或移除产物水均能提高收率。醇的结构与卤化氢的种类由于潜在的碳正离子稳定性驱使，苄位、烯丙位和叔羟基最活泼；由于卤负离子的亲核能力差异，卤化氢的活性顺序HIHBrHClHF1ROHRH2ORHOHXδHX反应条件：HI不宜直接使用由于HI具有还原性，一般不直接使用，而以碘化钾和（多聚）磷酸PPA代替。伯醇反应活性较差反应活性差的，可以使用卢卡斯Lucas试剂进行氯代。1HO(CH2)6OHKI/PPA100~120C,5hI(CH2)6I(83%~85%)CH3(CH2)2CH2OH浓HCl-ZnCl24hCH3(CH2)2CH2ClCCH3CH3H3CH2COHgasHClr.t.15minCCH3CH3H3CH2CCl氯化亚砜的反应机理：先加成再消除HCl，最后碳-氧键断裂，卤离子进攻完成取代。使用不同的溶剂，会显著影响氯代亚硫酸酯基团的离去以及氯离子的进攻方向，所以也极大的影响着产物的空间构型，详见教材。由于反应完成后生成氯化氢和二氧化硫等气体，且剩余的SOCl2也能减压蒸出，所以氯化亚砜是很好的反应试剂。反应条件：使用吡啶或DMF等有机碱最催化剂兼缚酸剂，可显著提高产率，且不影响酸性敏感基团。1COHSOCl2COSOHClCl-HClCOSOClClOCH2OHSOCl2,Nr.t.3-4hOCH2Cl卤化磷、有机磷卤化物的反应机理：机理与氯化亚砜类似，都是先加成后消除，最后带着氧原子离去，留下碳核被卤素离子进攻。由于基本都是双分子亲核取代，产物较少重排且构型反转。酚的置换与醇相似，不过活性更差，需要五卤化磷或氧卤化磷以及更剧烈的条件才能反应1COHPX3/Ph3PX2/(PhO)3PX2COPCOPXC6H13CH3OH*HPCl5+DMFDioxorMeCN82~100C,3hC6H13CH3H*ClVilsmeier-HaackreactionOOHOH2CPPh3/CCl4heat,1hOOClH2C反应机理：质子化醚氧原子以弱化碳-氧键，而后卤素离子进攻。芳烷基醚可以此法卤化。2ROR'HRHOR'HRHOR'HXHBr/H2SO4OKIH3PO4I(CH2)5IBr(CH2)5BrNOMePBr3/DMF60~80CNBr反应机理：影响因素：羧酸结构影响卤置换活性，一般酸性越弱越容易。故脂肪酸芳香酸，供电子基取代无取代吸电子基取代；卤化剂，活性PCl5PCl3POCl3，卤化亚砜反应效果良好。此外草酰氯（COCl)2十分温和，不影响分子中的其他基团、不饱和键以及高度张力的桥环等敏感部位。3OCOHPX3/PX5/POX3COPXXCOPXXOAcCOOHClCOCOClPhH/r.t.,12hOAcCOCl反应机理：自由基反应反应要求严格无水改良的方法是用汞盐或亚汞盐和卤素反应。4RCOOAgAgXRCOOXRCOOXRX2-RCOOCO2RXRXO2NCOOAgBr2/CCl4△3hO2NBrO2NCOOH△3hO2NBrBr2/HgO/CCl4/hv反应机理：一般为双分子亲核取代反应条件KF为价廉物美的置换试剂，而SbF3和SbF5则能选择性的作用于同一碳原子上的多卤原子，而不与单卤原子发生置换。5ClNO2NO2NaI/DMFINO2NO2CBr3NO2SbF3CF3NO2反应机理：常规亲核取代不同于常规卤代，磺酸酯属于间接卤置换，它较为安全，并且常常比直接卤代更有效。6R-OHH3CSClOOHROSCH3OONaIR-IO丙酮HOHOOHOHTsCl,Py0C,3hPBr3CCl4TsOTsOOTsOTsBrBrBrBrNaI,Me2COheat,90hIIIINaI,Me2COheat,4h95%63%反应机理：自由基反应（略）反应条件：芳香重氮盐可直接与碘化钾直接生成碘苯，但氯、溴需用在氢卤酸中用其亚铜催化（Sandmeyer反应）或铜粉与氢卤酸（Gattermann反应）。氟代芳烃无法使用Sandmeyer反应，只能用氟硼酸HBF4或氟磷酸HPF6与重氮盐生成沉淀，再热分解（Schiemann反应）。7NNIKIorI2NNCuClHClClN2Cl-CH3+HBF4或NaBF4N2BF4-CH3+①过滤，干燥②+FCH3N2+BF3卤化反应加成反应卤素+烯/炔烃卤素+不饱和羧酸次卤酸(