2010临床试验设计――南方医科大学生物统计学系制作

2010临床试验南方医科大学生物统计学系2010年7月广州临床试验的概念临床试验设计数据管理统计分析临床试验方案临床试验报告的撰写Researchdesign研究设计统计设计调查设计实验设计临床实验设计专业设计一、临床试验（clinicaltrail）临床试验（clinicaltrail）定义以人（主要是患者）为对象的一种前瞻性、干预性研究，用以评价某种或几种干预对人体所产生的效应（有效性和安全性）。Goalsofclinicaltraildesign控制随机误差控制偏倚可操作性（使试验与分析简单化）可重复性、可信性、结论广泛适用性为以后同类研究提供借鉴和依据Stagesofclinicaltrail一期临床试验（phaseⅠstudy）二期临床试验（phaseⅡstudy）三期临床试验（phaseⅢstudy）四期临床试验（phaseⅣstudy）Pre-clinicalphase:Stability,Analytical,Animalstoxicitystudies,Doesresponserelationship,Issuesofselectivetoxicity,AbsorptionⅡA&ⅡB;ⅢB二、临床试验设计（clinicaltraildesign）设计模型随机化对照盲法多中心样本量研究对象伦理问题Designmodels平行组设计（parallelgroupdesign）交叉设计（crossoverdesign）两阶段交叉设计析因设计（factorialdesign）2×2析因设计水平、因素数过多影响试验的可行性Randomization控制选择性偏倚平衡除研究因素以外的其他潜在的混杂因素统计学方法基于随机的假定使得除研究因素以外其它因素均可看作误差项而纳入到误差项，使问题简单化Control按时期分：平行对照和交叉对照按药物分：安慰剂对照、剂量反应对照、阳性药物对照阳性药物对照（activecontrol）根据试验目的，阳性药物对照可分为：◦优效性研究（superioritystudy）◦非劣效性研究（non-inferioritystudy）◦等效性研究（equivalencestudy）Blinding开放实验（openlabel）单盲（single-blind）双盲（double-blind）原则上，条件允许的情况下，尽可能采用双盲设计。Multi-centerclinicaltrials多中心试验优点：数据收集快，代表性好缺点：中心越多，间杂性越大Samplesize《药品注册管理办法》中样本量的要求第四章第二十七条药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。临床试验的最低病例数-安全性评价Ⅰ期：20~30例（试验组）Ⅱ期：100例（对照组100例）Ⅲ期：300例（对照组100例）Ⅳ期：2000例（实验组）生物利用度：19~25例（试验组）已获境外上市许可药品：100对每个主适应症：60对改变给药途径、剂型或工艺：100对Subjects受试者选择（selectionofsubjects）有代表性的样本，制定纳入标准（inclusioncriteria）和排除标准（exclusioncriteria）。排除标准不宜过严，否则会失去代表性。Ethicalissues因临床试验的对象是人，必然会涉及大量伦理问题，因此试验方案需经伦理委员会签署批准意见，而且受试者和研究者双方在知情同意书上签字后，方可进行临床试验。三、数据管理（Datamanagement）WORKFLOWImportdatafromdifferentsourcesTransformdataintousefulanalysisdatastructureCreatetables,figures,andlistingtoclinicalExportdataandreporttosponsor,FDA,andotherclientsDatamanagement研究者将所有观察和检查结果及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和填写至病例报告表（CRF,casereportform）。监查员（monitor）核查CRF。数据管理员对CRF建立录入程序。数据管理员根据CRF做人工核查，产生疑问数据表（DQF,dataqueriesform）监查员将DQF交研究者确认或更正。Datamanagement检查后数据由两个数据录入员独立输入数据管理员对双份录入数据库进行核查数据管理员向数据审核小组提交数据情况报告盲态审核数据锁定交统计分析人员进行数据分析四、统计分析（Statisticalanalysis）统计分析数据集评价指标可比性/均衡性分析依从性分析有效性分析安全性分析Databasesource意向治疗人群（ITTP,intent-to-treatpopulation）调整意向治疗人群（MITTP,modifiedintent-to-treatpopulation）符合方案人群（PPP,per-protocolpopulation）安全性分析人群（SAP,safetyassessmentpopulation）Outcomemeasures要点含义相关性临床意义明确且重要可量化能定量测量或用恰当的量表测量有效性测量值能有效刻画效应的特征客观性所有的观测值得到的结果一样可靠性相同的效应与测量结果吻合灵敏性对效应改变的反应灵敏特异性不易受其它因素干扰精确性较小的变异（CV）选择评价指标的要点Comparabilityanalysis人口学特征生命体征疾病基本情况中医症候评价指标基线数据可比性分析主要用于判断随机化效果的好坏。若均衡性好，统计分析中无需考虑其它因素的影响，否则，就需要进行影响因素的校正分析，在结果的解释方面也会带来一些困难。Compliance依从者和依从程度均应大于80%。报告内容包括：服药例数、服药次数、每次服药量、总服药量、预约时间的履约情况等。Effectiveness研究人群选择：MITTP分析、PP分析方法选择：等效性分析非劣效性分析优效性分析中心效应分析：间杂性评价及调整分层分析：控制混杂因素Safetyanalysis实验室指标◦血常规◦尿常规◦肝肾功能临床安全性评价◦不良事件五、临床试验方案（Clinicalprotocols）主要内容◦研究背景及目的◦特殊目的◦病人选择标准（纳入/排除标准）◦治疗方案◦评价病人的方法（有效性和安全性）◦试验设计◦病人入组和随机化分组◦病人知情同意◦样本量Protocols◦试验过程的监查◦病例报告表（CRF）及数据的管理◦方案调查◦统计分析计划书◦管理方面的保证PatientProtocolDataandMonitoringStatistics