消化性溃疡及其药物治疗

消化性溃疡及其治疗概述消化性溃疡（pepticulcer)慢性溃疡胃溃疡（gastriculcer，GU）十二指肠溃疡（duodenalulcer，DU）.因溃疡的形成与胃酸－胃蛋白酶的消化作用有关而得名.溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂.流行病学常见病，呈世界性分布，约10％的人口患过此病.据胃镜检查发现：发病率我国南方﹥北方，城市﹥农村.临床上DU：GU→3：1男性多见.DU好发于青壮年，GU的发病年龄平均晚十年.秋冬和冬春之交远比夏季常见.发病机制•侵袭因素防御-修复因素•GU主要是防御、修复因素↓，•DU主要是侵袭因素↑侵袭力防御力病因一、幽门螺杆菌感染1.消化性溃疡患者中Hp感染率高；2.根除Hp可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率；3.Hp感染改变粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡a.Hp毒力因子损害粘膜的防御-修复机制b.Hp感染增加了促胃液素和胃酸的分泌，增加了侵袭因素.a.b两方面协同造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成.病因二、胃酸和胃蛋白酶消化性溃疡的最终形成是由于胃酸－胃蛋白酶自身消化所致。无酸即无溃疡DU患者高胃酸的因素有：1.壁细胞总数增多（遗传或高胃泌素血症长期刺激的结果）2.壁细胞对刺激的敏感性增高。3.胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷。4.迷走神经张力增高病因三、非甾体抗炎药（NSAID）长期应用NSAID，可导致一系列从糜烂到溃疡的胃肠道粘膜病变.•损伤机制：a.弱酸脂溶性药物,能直接穿过胃粘膜屏障，导致H+反弥散,造成粘膜损伤.b.抑制了环氧化酶活性,从而能抑制内源性前列腺素的合成与分泌，削弱了胃粘膜的保护机制.病因四、应激和心理因素临床观察表明，长期精神紧张、焦虑或情绪波动的人易患消化性溃疡;DU愈合后在遭受精神应激时，溃疡容易复发或发生并发症;战争期间，本病发生率升高.迷走神经兴奋：胃酸↑交感神经兴奋：血管痉挛缺血，粘膜防御↓蠕动减慢，刺激G细胞分泌胃酸↑病因五、其它因素1.吸烟：增加胃酸、胃蛋白酶分泌；抑制胰腺分泌碳酸盐；降低幽门括约肌张力；影响前列腺素的合成。2.遗传因素3.胃十二指肠运动异常临床表现（一）症状：部分患者可无症状，或以出血、穿孔等并发症作为首发症状.上腹痛为主要症状（1）典型特点：慢性：反复发作，长达几年或十几年周期性：与缓解期相互交替，缓解期长短不一，几周几月或几年.季节性：多在秋冬和冬春之交发病,可因精神情绪不良或服NSAID诱发.节律性:GU,餐后痛；DU,饥饿痛、午夜痛.临床表现（2）疼痛性质和部位：内脏痛，可为钝痛、灼痛、胀痛或饥饿样不适感.部位不很确定，GU见于中上腹或偏左，DU见于中上腹或偏右.如果疼痛加剧而部位固定，放射至背部，不能被抗酸药缓解，常提示有后壁慢性穿孔;突然发生上腹剧痛迅速延及全腹时应考虑有急性穿孔；有突发眩晕者说明可能并发出血.并发症•出血(bleeding)•穿孔(perforation)•幽门梗阻(pyloricobstruction)•癌变(tumorigenesis)并发症（一）、出血(bleeding)1.是上消化道出血最常见的原因。2.出血量与被侵蚀血管大小有关，毛细血管破裂引起渗血，出血量小；如溃破动脉则出血急而多出血：50～100毫升黑便1000毫升循环障碍半小时内1500毫升休克。（一）、出血(bleeding)3.一般内科保守治疗有效。有时须行紧急胃镜检查并作止血处理。如出血量急而大，内科治疗不能控制病情时，应作急诊手术。并发症并发症（二）穿孔(perforation)：临床上可分为急性、亚急性、慢性穿孔可引起三种后果:①溃破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）；②溃穿并受阻於毗邻实质性器官如肝、胰、脾等（穿透性溃疡）③溃疡穿入空腔器官形成瘘管。并发症㈢幽门梗阻症状：①胃排空延迟，上腹胀满，餐后加重②恶心、呕吐隔离宿食，吐后缓解③严重呕吐可失水和低氯低钾性碱中毒④营养不良和体重减轻并发症（四）癌变1.GU1%可癌变DU否2.长期、慢性GU病史，年龄在45岁以上，症状顽固不愈。治疗一、一般措施二、药物治疗三、NSAID溃疡的治疗四、根除HP治疗五、溃疡复发的预防一、一般措施一般措施：规律生活、劳逸结合，避免过度劳累和精神紧张。焦虑不安者应予开导，必要时饮给予镇静药。原则上需强调进餐要定时，避免辛辣、过咸及浓茶、咖啡。牛奶和豆浆虽能一时稀释胃酸，但其所含钙和蛋白质能刺激胃酸分泌，不宜多饮。如有烟酒嗜好而确认与溃疡的发病有关者，应戒除。服用NSAID者，尽可能停服。二、药物治疗一、抗酸药作用及机制：•为弱碱性化合物，口服后中和胃酸，减少对消化道粘膜的侵蚀及刺激，•pH值升高可降低胃蛋白酶活性和缩短胃粘膜出血时间，缓解疼痛，促进愈合，•结合有害物质，保护粘膜。理想的抗酸药应具备以下特点：1.对粘膜及溃疡面有保护收敛作用2.抗酸作用强、迅速、持久3.不产生CO2气体4.无便秘或腹泻作用5.不易吸收，无碱血症常用的抗酸药：•三硅酸镁（magnesiumtrisilicate）•氢氧化铝（aluminumhydroxide）•碳酸钙（calciumcarbonate）•碳酸氢钠（sodiumbicarbonate）•氧化镁（magnesiumoxide）------------------------------------------------------药名特点副作用------------------------------------------------------氢氧化铝不产生CO2胃排空减慢收敛便秘------------------------------------------------------氢氧化镁反应迅速腹泻作用强高镁血症-----------------------------------------------------碳酸氢钠作用快、强嗳气、腹涨------------------------------------------------------抗酸药比较较少单用，大多组成复方制剂，增强抗酸作用，减少不良反应。如胃舒平、胃得乐合理用药：餐后1、3小时及临睡前各服一次，一天7次抗酸药的作用与胃内充盈度有关抗酸药药物治疗二、抑制胃酸分泌的治疗1、H2受体拮抗剂（H2RA）：选择性竞争结合壁细胞膜上的H2受体，从而抑制胃酸分泌。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。作用强，持久，疗程短，愈合率较高，不良反应较少。突然停药可致反跳。药物治疗代表药物：第一代：西米替丁（甲氰咪胍）400mgbid不良反应有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，尚有心动过缓、肝肾功能损伤、白细胞减少等，抑制肝药酶.第二代：雷尼替丁（呋喃硝胺）150mgbid.作用时间长，不良反应少.第三代：法莫替丁20mgbid.抗酸作用是雷尼替丁的7～10倍，不抑制肝药酶，无抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。2.质子泵抑制剂（PPI）PPI即H+/K+-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPIs阻断了胃酸分泌的最后通道，与H2受体拮抗剂相比较，PPI夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌代表药物：第一代PPI：奥美拉唑第二代PPI：兰索拉唑第三代PPI：泮托拉唑、雷贝拉唑作用机制：1、抑制H+/K+-ATP酶的作用：在受体和第二信使的作用下，H+/K+-ATP酶分解ATP获得能量，通过H+/K+转运机制，将胞浆内H+泵入胃腔，再与CI-形成胃酸。抑制H+/K+-ATP酶的活性即可阻断由任何刺激引起的胃酸分泌。PPIs多为弱碱性药物，其原药活性极小。当药物到达分泌管和酸性腔，该处pH1，使原药在此被质子化而带有正电荷并不断的聚集，且转化为具有生物活性的次磺酸和次磺酰胺后，再与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联形成一个不可逆的共价二硫键，从而抑制该酶的H+/K+转运机制，发挥抑制酸分泌作用。2、构效关系：a：奥美拉唑是一种单烷氧基吡啶化合物，与H+/K+-ATP酶有2个结合部位，可选择性、非竞争性地抑制壁细胞膜中的H+/K+-ATP酶。b：兰索拉唑与奥美拉唑同属苯并咪唑类，但兰索拉唑在吡啶环4位侧链有三氟乙氧基取代，其生物利用度较奥美拉唑提高30%，可作用于H+/K+-ATP酶的3个部位，亲脂性较强，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥作用。2、构效关系：c：泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物，在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐结合，在壁细胞小管中转化为环化次硫酰胺，与膜表面的H+/H+-ATP酶第5，6节段的半胱氨酸作用，形成复合物使酶失活。其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对壁细胞的选择性更专一。在肝脏内代谢，但不与细胞色素P450相互作用，所以它不影响其他药物在肝脏内的代谢2、构效关系：d：雷贝拉唑在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，是一个部分可逆的H+/K+-ATP酶抑制剂，并在酸性的胃壁细胞内被活化，不象其他PPIs有特异性的细胞色素P450同工酶效应，所以与其他药物的相互作用较小。药物治疗三、胃粘膜保护剂：胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机能的一类药物，进入胃肠道后可迅速与黏膜结合，尤其是与受损黏膜相结合后形成薄膜，覆盖在黏膜表面，使之不再受到各种有害物质（消化液、药物等）的侵袭，起隔离作用。黏膜保护剂还可促使消化道黏膜细胞分泌黏液等保护性物质，有促进黏膜修复的作用。代表药物：*硫糖铝*蒙脱石制剂*枸橼酸铋钾*前列腺素*替普瑞酮*瑞巴派特三、NSAID溃疡的治疗和预防*暂停或减少NSAID剂量*未能中止NSAID者选用PPI治疗*预防性同时服抗消化性溃疡病药物四、根除Hp治疗：对于Hp相关性溃疡，不论溃疡初发或复发，不论活动或静止，不论有无并发症，均应抗Hp.注意事项：a.严格指征：Hp（＋）的消化性溃疡b.检查需阳性c.联合疗法2周d.确定Hp根除与否，首选呼气试验检查.e.治疗失败再治者，最好根据药敏选用抗生素。呼气试验：碳14C呼气试验是一种无创伤，无痛苦、快速、简捷的检测幽门螺旋杆菌方法。也是目前国际上公认的幽门螺杆菌检查“金标准”。测定方法为：利用碳-14呼气检测仪检测，患者处于空腹状态下，用约20ml凉开水口服一粒碳14尿素胶囊，静坐25分钟后，用一次性吹气管向二氧化碳吸收剂中吹气，再将吹完气的样品交给医生做检测。测定结果为：C14正常值为小于100（dpm/mmolCO2）为阴性，大于100为阳性。三联疗法（疗程7-14天）根除率90％PPI或胶体铋剂抗生素奥美拉唑（洛赛克）40mg/d克拉霉素500-1000mg/d兰索拉唑60mg/d阿莫西林1000-2000mg/d枸橼酸铋盐（胶体次枸橼酸铋）480mg/d甲硝唑800mg/d选择一种，每天分2次服选择两种，每天分2次服Hp对甲硝唑耐药率迅速上升，可用呋喃唑酮替代甲硝唑，200mg/d，分2次服。初次治疗失败者，可用四联疗法：三联疗法＋奥美拉唑（洛赛克）。若症状未缓解，近期有出血，则继续用抑制胃酸分泌的药治疗2周。根除治疗后4周以上进行复查，试验首选呼气试验。五、溃疡复发的预防复发频繁时，不要忘记排除促胃液素瘤。根除Hp治疗与维持治疗互补，才能最有效地减少溃疡复发和并发症。维持治疗一般多用H2RA，标准剂量半量睡前顿服.也可用奥美拉唑10mg/dor20mg每周2-3次口服进行维持治疗。短者3-6个月，长者1-2年。