淀粉及其衍生物

第五章药用天然高分子材料第一节概述(定义、分类和特点)第二节多糖类天然高分子及其衍生物淀粉、纤维素及其衍生物阿拉伯胶、甲壳素类、透明质酸和海藻酸及其盐第三节蛋白质类天然药用高分子及其衍生物胶原、明胶、白蛋白第一节概述一、天然药用高分子材料的定义天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物。它们有淀粉、纤维素、阿拉伯胶、甲壳素、海藻酸、透明质酸、明胶以及白蛋白(如人血清白蛋白玉米蛋白、鸡蛋白等)等。植物、动物和藻类是提取、分离和加工天然药用高分子材料的生物材料。天然高分子材料因从来源、使用等方面来讲是安全的绿色药用辅料，在药剂学上得到了广泛的应用。但天然高分子材料的来源差异性大、质量不稳定和性能不尽人意等不足，加之随着药剂学的不断现代化，传统的天然药用高分子辅料也需要不断现代化。因此,有必要根据其结构及性质进行物理、化学或生物的改性加工处理,使其能符合药用和制剂工业生产的特殊需要和应用要求。在改性加工处理过程中,天然药用高分子通过物理结构破坏、分子切断重排、氧化或在分子中引人取代基,使其性质和使用性能发生变化，加强或赋予新的性质的天然药用高分子衍生物。（玉不凿，不成器）例如,淀粉的改性产物羧甲基淀粉、淀粉磷酸酯等;纤维素的改性产物微晶纤维素、羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等。二、天然药用高分子材料的分类天然药用高分子材料按照其化学组成和结构单元可以分为多糖类、蛋白质类和其他类。多糖类天然药用高分子是糖基间通过苷键连接而成的一类高分子聚合体。其在医药工业刷品工业应用最多的有淀粉、纤维素、阿拉伯胶,其次是海藻酸、甲壳素、果胶等。蛋白质类天然药用高分子,主要是用动物原料制取的一类聚L-氨基酸化合物,明胶以及白蛋白等属于此类。其他类则是无特定组成单元的天然药用高分子的统称。依据原料的来源,天然药用高分子材料还又可分为淀粉及其衍生物,纤维素及其衍生和甲壳素及其衍生物等。前者是指天然淀粉和由淀粉改性制取的产物(淀粉衍生物),纤维素及其衍生物是天然纤维素及由纤维素改性制取的产物(纤维素衍生物),后者则为天然壳素及甲壳素改性物。纤维素衍生物在医药工业和其他工业方面的应用较为广泛。此外,按照加工和制备方法,将天然高分子经过化学改性得到的高分子材料称为天然高分子衍生物,或称为半合成高分子,如羧甲基淀粉、淀粉硫酸酯,羧甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丁酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素等;将生物发酵或酶催化合成的生物高分子也归为天然高分子类,如黄原胶、右旋糖酐以及聚谷氨酸等。因此,药用天然高分子材料包括:天然高分子材料、生物发酵或酶催化合成的高分子材料和天然高分子衍生物材料三大类。三、天然药用高分子材料的特点天然药用高分子及其衍生物结构和性能各异。它们有的溶于水,有的难溶或不溶于水;有的在药物制剂作辅料时供外用,有的可供口服;有的口服后可被消化吸收(如淀粉),有的则在人体内不能生物降解(如纤维素);有的具有生物活性或靶向性(如白蛋白)。但绝大多数天然药用高分子材料及其衍生物具有无毒、应用安全、性能稳定、成膜性好、与生物的相容性好、来源广泛、工艺简单、价格低廉等优点和特点,是药物制剂加工时选用的一类重要辅料。作为药用辅料,天然药用高分子及其衍生物不仅用于传统的药物剂型中,而且可用于缓释制剂(CRP、CRDDS)、纳米药物制剂、靶向给药系统(TDS)和透皮治疗系统TTS)等新型现代剂型和给(输)药系统。以药用淀粉纳米载体为例,淀粉具有其他人工合成材料所不具备的许多优点,如有良好的生物相容性;可生物降解,降解速率可调节;无毒、无免疫原性;材料来源广,成本低;与药物之间无相互影响。淀粉在水中可膨胀而具有凝胶的特性,这也有利于其应用于人体。中国已就淀粉微球、淀粉纳米粒以及淀粉微凝胶进行了制备与应用基础研究。近30余年来,国外药物制剂工业非常重视天然药用高分子及其衍生物的研究、开发和应用,涌现出大量的新型辅料,为制剂质量的改进和新型给药系统的创制提供了丰富的物质条件。国内开展这方面的工作尚处于初始阶段,远远不能满足我国制剂生产和医疗事业发展的形势需要。第二节多糖类天然药用高分子及其衍生物多糖是由多个单糖分子脱水、缩合通过苷键连接而成的一类高分子聚合体。它是自然界中分子结构复杂且庞大的糖类物质,可以被人体及生物所代谢利用或分解。从其分子组成单元的种类看,它们有的是由一种糖基聚合而成的均多糖(homosaccharide),如纤维素、淀粉、甲壳素等;有的则含有两种或两种以上的糖基叫杂多糖(heterosaccharide),如阿拉伯胶、果胶、海藻酸等。从多糖形成的聚合糖链形状分析,有的是直链结构(如纤维素),有的既具直链结构又具支链结构(如淀粉、阿拉伯胶)。天然多糖化合物分子量都很大,一般为无定形粉末或结晶,具引湿性,有的可溶于水,但不能成真溶液,有的成胶体溶液,有的根本不溶于水,有的可吸水膨胀。糖基和糖基之间的连接键苷键可为酸或酶催化水解。多糖没有甜味,也无还原性,有旋光性,但是没有变旋光现象。一般均多糖为中性化合物,杂多糖表现为酸性,故杂多糖又称酸性多糖。一、淀粉及其衍生物(一)淀粉1.淀粉的结构与性质(l)结构淀粉是以颗粒状存在于植物中，颗粒内除含有80%~90%的支链淀粉(amylopectin)外,还含有10%~20%的直链淀粉(amylose)。支链淀粉称糖淀粉,直链淀粉又称胶淀粉。二者的结构单元均为D-吡喃型葡萄糖基。直链淀粉是葡萄糖基之间以α-1,4-苷键连接的线性多聚物,平均聚合度为800~3000,相对分子质量128000~480000。由于分子内氢键作用,直链淀粉形成链卷曲的右手螺旋形空间结构,约6个葡萄糖形成一个螺旋（见图）。支链淀粉是一种高度分枝的大分子,各葡萄糖基单位之间以α-1,4苷键连接构成主链,在主链分枝处又通过α-1,6-苷键形成支链,分枝点的α-1,6-糖苷键占总糖苷键的4%~5%。支链淀粉的分子量较大,根据淀粉来源及分支程度的不同,平均相对分子质量范围在1×107~5×108,相当于聚合度为5万~250万。一般认为每隔15个单元,就有一个α-l,6苷键接出的分支。支链淀粉分子的形状犹如树枝状,小分支较多,估计至少在数十个及以上。支链淀粉的分子结构和构象分别见图。淀粉的分子量及分子量分布主要与其来源有关,谷物淀粉的低分子量部分含量较高,过40%,其次为豆类、薯类淀粉则小于30%;而高分子量部分,以薯类所占的比例最大,其次是豆类、谷类淀粉;荸荠淀粉的直链淀的量约29%,其直链淀粉分子量比玉米淀粉中的大;豆类淀粉的直链淀粉含量大于30%,其分子量也比玉米直链淀粉大。不同种类、不同来源的淀粉分子量分布的不均匀性以及直链/支链淀粉的比例、淀粉的晶体形态和比例等差异性,是自然形成的,无法控制。根据偏振光测定淀粉颗粒发生的现象来看,淀粉粒内部构造与球晶体相似,它是由许多环层构成的,层内的针形微晶体(又称微晶囊)排列成放射状,每一个微晶束则是由长短不同的直链淀粉分子或支链淀粉的分枝互相平行排列,并由氢键联系起来,形成大致有规则的束状体；另一方面,与一般球晶体不同,淀粉粒具有弹性变形现象。因此,有一部分分子链是以无定形的方式把微晶束串连起来。微晶起到了物理交联的作用。淀粉粒的超大分子结构模型A一直链淀粉;B一支链淀粉A原淀粉与凝沉物的XRD谱图a一原淀粉b一(正戊醇)=4%c一(正戊醇)=9.6%(2)性质①一般物性a.形态与物性常数玉米淀粉为白色结晶性粉末,显微镜下观察其颗粒呈球状或多角形,平均粒径大小为10~15μm,堆密度0.462ml-1,实密度0.658ml-1,比表面积0.5~0.72m2·g-1,水化容量1.8,吸水后体积增加78%。流动性不良,流动速度为10.8~11.7gs-1。淀粉在干燥处且不受热时,性质稳定。b.淀粉的溶解性、含水量与氢键作用力由于葡萄糖单元的羟基以氢键的形式排列于内侧,外侧为亲脂性的碳氢链，故淀粉的表面其呈微弱的亲水性，能分散于水。2%的水混合液pH为5.5~6.5,与水的接触角为80.5~85.0º;从溶解性看,淀粉不溶于水、乙醇和乙醚等,但有一定的吸湿性,在常温常压下,淀粉有一定的平衡水分,一般商业淀粉都有规定的含水量(14~21%)。尽管淀粉含有如此高的水分,但却不显示潮湿而是呈干燥的粉末状,这主要是因为淀粉分子中葡萄糖单元存在的众多醇羟基与水分子相互作用形成氢键的缘故。不同淀粉的含水量存在差别,这是由于淀粉分子中羟基自行缔合及与水分子缔合程度不同所致。c.淀粉的吸湿与解吸淀粉中含水量受空气湿度和温度变化影响,阴雨天,空气中相对湿度高,淀粉含水量增加;天气干燥,则淀粉含水量减少。在一定的相对湿度和温度条件下,淀粉吸收水分与释放水分达到平衡,此时淀粉所含的水分称平衡水分(可逆的)。在常温常压下,谷类淀粉平衡水分为10%~15%,薯类为17%~18%。用作稀释剂和崩解剂的淀粉,宜用平衡水分小的玉米淀粉。淀粉中存在的水分为结合水、界面水和自由水三种状态。自由水保留在物体团粒间或孔隙内,仍具有普通水的性质,随环境湿度的变化而变化。这种水与吸附它的物质只是表面接触,它具有生理活性,可被微生物利用。结合水不再具有普通水性质,温度低于-25℃也不会结冰,不能被微生物利用。排除这部分水,就有可能改变物质的物理性质.在测定水分的过程中,这部分水有可能被排除。d.淀粉的水化、膨胀、糊化淀粉颗粒中的淀粉分子有的处于有序态(晶态),有的处于无序态(非晶态),它们构成淀粉颗粒的结晶相和无定形相。无定形相是亲水的,进入水中就吸水,先是有限的可以膨胀,而后是整个颗粒膨胀。淀粉水化的过程伴随着水化热的产生,水化热的大小取决于样品中原有水份的多少,含水量越大,水化热越小,当含水量达到16~21%时水化热为零.此时为无定形淀粉水化达饱和,与水达到平衡,晶相淀粉结构未被破坏,为有限膨胀.但当加热时,晶相结构将被破坏,失去物理交联作用,整个淀粉样品溶化.其溶化温度样品中所含水份有关,水份越低,溶化温度越高.在过量水存在时,淀粉溶化温度一般为60~80℃,此时,淀粉晶相区消失,淀粉链在水作用下,支链淀粉不断伸展,分子链越来越松弛,分子链间空间越来越大,直链淀粉的螺旋结构变成了线性结构,脱离了原来的支链淀粉网状结构.这样,支链淀粉以溶胀颗粒的形式存在,而分散于水中,此时可将直链淀粉和支链淀粉分离.分离后的支链淀粉在水中继续加热可形成稳定的黏稠胶体溶液,冷却后也不变化，经脱水、干燥、粉碎等加工，仍易溶于水，冷却后变成胶体。而直链淀粉经过同样的处理后，在热水中不溶，加热至140~150℃后再缓慢冷却，则先变成凝胶状，然后又慢慢结晶。在过量水存在和一定温度下，整个颗粒突然大量膨胀、破裂，晶体结构消失，最终变成黏稠的糊，这种现象称为糊化，发生糊化所需的温度称为糊化温度。不同品种和来源的淀粉糊化温度各异。玉米淀粉62~72℃,马铃薯淀粉56~66℃。糊化的本质是水分子进入淀粉粒中,结晶相和无定形相的淀粉分子之间的氢键断裂,破坏了缔合状态,分散在水中成为亲水性的胶体溶液。直链淀粉占有比例大时,糊化困难,甚至置高压锅内长时间处理也不溶解;支链淀粉占有比例大时,较易使淀粉粒破裂。其他影响糊化的因素有搅拌时间、搅拌速度、酸碱度和添加的化合物等。e.淀粉的回生(老化、凝沉)淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静置一定时间,会变成不透明的凝胶或析出沉淀,这种现象称为回生或老化,形成的淀粉称为回生淀粉（或β-淀粉)。回生的本质是糊化的淀粉在温度降低时分子运动速度减慢,直链淀粉分子和支链淀粉分子的分校趋于平行排列,互相靠拢,彼此以氢键结合,重新组成混合的微晶束(三维网状结构),它们与水的亲和力降低,故易从水溶液中分离,浓度低时析出沉淀,浓度高时,由于氢键作用,糊化淀粉分子又自动排列成序,构成致密的三维网状结构,便形成凝胶体。但此时的三维网状结构与原来的天然淀粉样品结构有很大差别。②水解反应存在于淀粉分子中糖基之间