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验证部2019.6.27GMP清洁验证法规解读?清洁验证和清洁确认区别,适用范围?清洁验证策略-目标残留物的选择?接受标准计算?取样方法和取样点选择?清洁验证方法学验证(取样方法和检验方法)清洗验证状态的维护?规范清洁验证方案编写?清洁验证中常见问题分析讨论?培训内容简介EMA(欧洲药品管理局)清洁验证FDATR29清洁验证一.几个概念残留总量:所有共线设备(与药品接触)内表面上残留量的总和。残留总量有可能转移到分散到下批生产的药品中去。残留总量的单位:ug、mg残留水平(污染水平):是浓度的描述,表示每单位药品(制剂、原料药)中残留物的重量。残留水平的单位:ug/Kg、mg/mg、ppm、ppb清洁验证中残留总量和残留水平的关系:残留总量=残留水平(下批产品)*批量(下批产品)残留水平是研究污染程度的指标,是清洁验证中首要计算的参数。残留总量是从检验角度出发要确定的其中一个参数。一.几个概念NEXTNEXTPREVIOUSMBSLDDMDDL10001残留水平残留总量残留水平=10ppm或者100ppmNEXTMBSL10一、几个概念清洁验证:有文件和记录证明所批准的清洁规程能有效清洁设备,使之符合药品生产的要求。清洁确认:也叫“清洁效果确认”,是指用来证明生产设备经一次清洁操作后可以用于后续生产的文件。分析区别两个概念:清洁确认:说明的问题是在接受范围内→不会污染下批产品。清洁验证:说明的问题是→保证设备上的残留在接受的范围内→不会污染下批产品。一、几个概念现在有这样的生产计划:比如某车间计划生产4批A产品,接下来生产8批B产品,防止交叉污染,采取下面两个措施:一、采用清洁确认方法,请问在第几批取样检查?为什么?二、采用清洁验证方法,(一般连续三批)请问,请问第四批A生产结束后需要检查设备残留来确认A残留不会影响B产品质量?第八章清洁验证第三十八条为确认与产品直接接触设备的清洁操作规程的有效性,应当进行清洁验证。应当根据所涉及的物料,合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。第三十九条在清洁验证中,不能采用反复清洗至清洁的方法。目视检查是一个很重要的标准,但通常不能作为单一可接受标准使用。(清洁确认?)二、10版GMP的要求(附录:确认与验证)清洁确认:每次清洁时,按批准的清洁方法进行清洁并取样检测,直到达到预期的结果为止。第四十条清洁验证的次数应当根据风险评估确定,通常应当至少进行连续三次。清洁验证计划完成需要一定的时间,验证过程中每个批次后的清洁效果需及时进行确认。必要时,企业在清洁验证后应当对设备的清洁效果进行持续确认。第四十一条当采用自动化清洁方法时,应当对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证;当使用人工清洁程序时,应当评估影响清洁效果的各种因素,如操作人员、(如淋洗时间等),对于人工操作而言,如果明确了可变因素,在清洁验证过程中应当考虑相应的最差条件。二、10版GMP的要求(附录:确认与验证)第四十二条活性物质残留限度标准应当基于毒理试验数据或毒理学文献资料的评估建立。如使用清洁剂,其去除方法及残留量应当进行确认。可接受标准应当考虑工艺设备链中多个设备潜在的累积效应。第四十三条应当在清洁验证过程中对潜在的污染进行评价,如需要,还应当评价细菌内毒素污染。应当考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响。二、10版GMP的要求(附录:确认与验证)第四十四条当采用阶段性生产组织方式时,应当综合考虑阶段性生产的,以作为清洁验证的评价依据。第四十五条当采用最差条件产品的方法进行清洁验证模式时,应当对最差条件产品的选择依据进行评价,当生产线引入新产品时,需再次进行评价。如多用途设备没有单一的最差条件产品时,最差条件的确定应当考虑产品等。每个使用的清洁方法都应当进行最差条件验证。在同一个工艺步骤中,使用多台同型设备生产,企业可在评估后选择有代表性的设备进行清洁验证。二、10版GMP的要求(附录:确认与验证)第四十六条清洁验证方案应当详细描述取样的位置、所选取的取样位置的理由以及可接受标准第四十七条应当采用擦拭取样和(或)对清洁最后阶段的淋洗液取样,或者根据取样位置确定的其他取样方法取样。如果采用淋洗的方法,应当在清洁程序的最后淋洗时进行取样。第四十八条对于处于研发阶段的药物或不经常生产的产品,可采用每批生产后确认清洁效果的方式替代清洁验证。每批生产后的清洁确认应当根据本附录的相关要求进行。第四十九条如无法采用清洁验证的方式来评价设备清洁效果,则产品应当采用专用设备生产。二、10版GMP的要求(附录:确认与验证)清洁工艺开发阶段方案准备阶段方案实施阶段验证状态维持阶段清洁SOP•制订•培训设备•取样点选择•表面积计算确定待检测物与合格标准•选定参照物•清洁剂的残留验证方案•制订•培训检验方法•方法开发•验证方案执行•清洁•取样•化验合格?验证报告原因分析日常监控再验证变更管理否是流程图否是是三、清洁验证策略(思路、方法)三、清洁验证策略清洁规程制定制定清洁规程是清洁验证的先决条件。通常参照设备的说明书制定详细的规程,规定每一台设备的清洁程序,对每次更换品种和更换批次的清洗方法进行规范,从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发,清洁规程至少应对以下方面做出规定:•清洁开始前对设备必要的拆卸要求,清洁完成后的装配要求。•所用清洁剂的名称、成分和规格。•清洁溶液的浓度和数量。•清洁溶液的配制方法。三、清洁验证策略清洁规程制定•清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。•淋洗要求。。•更换品种时清洁方法、设备拆卸程度;更换批次时清洁方法、设备拆卸程度,对于不必要每批都进行清洁的产品要进行风险评估,基于以往历史数据确定可以连续生产的批次。三、清洁验证策略1、分组法分组法是综合考虑所有产品/设备后,选取组内产品/设备来替代整组的策略产品分组:ACDEG2、设备分组:设备分组要求组内设备相似,并且清洁工艺相同。在清洁验证中,设备分组是一种将需清洁验证的设备合理分组,避免多余测试的有效方法ACD三、清洁验证策略三、清洁验证策略(目标残留物选择)评估依据:1、最难清洁(经验法)2、在所用溶剂中的溶解度3、(PDE)4、最低治疗剂量清洁难度建议通过与操作人员和主管沟通进行该项研究,可以采用了一份标准化问卷,让操作人员和主管在问卷中标出答案,从问卷统计中找出最难清洁物质,容易----1级中等----2级难清洁-------3级这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值三、清洁验证策略(目标残留物选择)溶解度Solubility三、清洁验证策略(目标残留物选择)PDE三、清洁验证策略(目标残留物选择)三、清洁验证策略(目标残留物选择)最低治疗剂量产品名称清洁难度溶解度PDE治疗剂量A2123B4233C1123三、清洁验证策略(目标残留物选择)四、残留计算方法方法二、默认浓度(10ppm、100ppm)方法三、基于毒理学(PDE/ADE法、LD50法)(高毒高致敏)10110110110001NOEL:无明显作用水平方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000BasedonDrugActiveDose公式:PADT29NEXTNEXTPREVIOUSNEXTNEXTPREVIOUSMBSLDDMDDMBSLDDMDDL001.010001L---公用设备允许残留总量,mgMTDDprevious---清洁前产品最低日治疗剂量A活性成分,mgLDDnext-----清洁后要生产的产品B制剂的最大日治疗剂量,mgMBSnext------清洁后要生产的产品B制剂的最小批量,kgppmkgmgmgmgg200/mg200/0002.01.00.001m02.0制剂?API?四、残留计算产品名称活性成分活性成分含量最小日剂量MTD最大日剂量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A清洗前产品清洗后产品方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算产品之间公用设备表面积产品名称公用面积A+B200,000cm2B+C100,000cm2C+A80,000cm2四、残留计算方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例按擦拭面积为100cm2,计算每个棉签的残留限度ABCA目视洁净150ug/100cm2330ug/100cm2B500ug/100cm2目视洁净667ug/100cm2C1250ug/100cm2500ug/100cm2目视洁净清洗前产品清洗后产品方法一、基于最低日治疗剂量的1/1000计算举例四、残留计算方法二、默认限度法DefaultLimits1、无论是对于制剂还是API生产,最广泛使用的默认限度是4μg/cm2。这一水平常被作为上限。2、对于制剂来说,最常用的默认限度为10ppm。公式:(ppm=mg/kg)L---公用设备允许残留总量,mgMBSnext------清洁后要生产的产品B制剂的最小批量,kg举例:mgKgmgKL100ppm10/10g10)(NEXTNEXTMBSMBSppmL1010四、残留计算方法三、基于毒性(ADE法、LD50)ARLBasedonToxicity公式(ADE法)PKMFUFCBWNOALADEnextLDDADEMACOADE:可接受日暴露量(患者终身每天暴露于该浓度,但对健康的不良影响仍处于可接受风险水平)BW:服用下一产品患者体重UFC:综合不确定度MF:基于毒理学家判断的因子PK:与给药途径相关的药代动力学因子LDDnext:清洁后要生产的产品B制剂的最大日剂量,mgMACO:代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量四、残留计算方法三、基于毒性(ADE法、LD50)ARLBasedoToxicity公式(LD50)150MFBWLDNOEL2MFNOELSDInextLDDSDIMACOSDI:残留每日安全摄入量NOAL:无可见损害作用水平BW:服用下一产品患者体重(70kg)MF1:基于毒理学家判断的因子MF2:修正因子LDDnext:清洁后要生产的产品B制剂的最大日剂量,mgMACO:代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量四、残留计算其他方法:对基因毒残留物,在没有NOEL数据的情况下,可用毒理学原则的阈值来确定SDI,一般为1.5μg/天。nextLDDLDDSDIMACO5.1next四、残留计算清洁剂残留(LD50)ARLBasedonToxicity公式(LD50)150MFBWLDNOEL2MFNOELSDInextLDDSDIMACOSDI:残留每日安全摄入量NOAL:无可见损害作用水平BW:服用下一产品患者体重(70kg)MF1:基于毒理学家判断的因子(2000)MF2:修正因子(外用制剂10-100,固体制剂100-1000,注射剂1000-10000)LDDnext:清洁后要生产的产品B制剂的最大日剂量,mgMACO:代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量四、残留计算计算残留限度是一些特殊情况讨论1、后续生产产品的多样性(批量,公用面积,剂量)①矩阵排列组合,选择最小的作为限度标准,②另一种方式是限定生产顺序,避免最差。2、后续生产产品未知①直接检测残留,评估残留,确定后续产品②基于目前产品构成最差条件,确定后续产品四、残留计算微生物、内毒残留水平可以考虑产品、剂型、清洁方法的特点以及环境级别等因素。如果没有特殊因素考虑,参考中国2010GMP附录1中的表面微生物限度要求。对于任何有的产品,都需要关注转移至成品的内毒素残留。通常测量最终冲洗水中的内毒素,限度通常和WFI标准(0.25EU/mL)相同。如果通
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