GMP基本知识

一、药品生产质量管理规范-GMP的发展简史1.GMP的由来：GMP是从药品生产经验中获取经验教训的总结。人类社会在经历了12次较大的药物灾难，特别是20世纪出现了最大的药物灾难“反应停”事件后，公众要求对药品制剂严格监督的法律。再此背景下，美国于1962年修订了《联邦食品药品化妆品法》（FederalFoodDrugCosmeticAct）.五十年代后期，前西德一家制药厂生产了一种镇静药——“反应停”（Thalidomide，又称沙利度胺、肽咪哌啶酮），其作用是治疗妇女的妊娠反应。据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。该药出售后的6年间，先后在前西德、澳大利亚、加拿大、日本等28个国家发现畸形胎儿12000余例，其症状为：新生儿形似海豹，无肢或短肢，肢间有蹼，心脏发育不全，呈严重的先天性畸形，称之为“海豹婴儿”。这是一场空前的灾难，上万个家庭从此陷入痛苦的深渊。日本影片《典子》便是一个受害者的真实写照。1“海豹婴儿”这场灾难的罪魁祸首正是“反应停”，由于该药品在正式投产前未经过严格的临床药理试验，导致其不良反应被隐藏下来，种下祸根。“反应停”事件是一次惨痛的教训。据资料记载，人类社会先后经历过12次较大的药物灾难，而“反应停”事件被称为“二十世纪最大的药物灾难”。此次事件的严重后果在公众中引起不安，人们终于开始认识到药品监督管理的重要性。一些国家的政府部门不得不加强对上市药品的管理，相继制订法规来强化药品监督。3GMP作为制药企业药品生产和质量的法规，在国外已有四十几年的历史。美国FDA于1963年首先颁布了GMP，这是世界上最早的一部GMP，在实施过程中，经过数次修订，可以说是至今较为完善、内容较详细、标准最高的GMP。现在美国要求，凡是向美国出口药品的制药企业以及在美国境内生产药品的制药企业，都要符合美国GMP要求。41969年世界卫生组织（WHO）也颁发了自己的GMP，并向各成员国家推荐，受到许多国家和组织的重视，经过三次的修改，也是一部较全面的GMP。1971年，英国制订了《GMP》（第一版），1977年又修订了第二版；1983年公布了第三版，现已由欧共体GMP替代。1972年，欧共体公布了《GMP总则》指导欧共体国家药品生产，1983年进行了较大的修订，1989年又公布了新的GMP，并编制了一本《补充指南》。1992年又公布了欧洲共同体药品生产管理规范新版本。51974年，日本以WHO的GMP为蓝本，颁布了自己的GMP，现已作为一个法规来执行。1988年，东南亚国家联盟也制订了自己的GMP，作为东南亚联盟各国实施GMP的文本。此外，德国、法国、瑞士、澳大利亚、韩国、新西兰、马来西亚及台湾等国家和地区，也先后制订了GMP，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。62.我国GMP推行的过程我国提出在制药企业中推行GMP是在八十年代初，比最早提出GMP的美国，迟了二十年。1982年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制订了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984，中国医药工业公司又对1982年的《药品生产管理规范》（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布在全国推行。1988年，根据《药品管理法》，国家卫生部颁布了我国第一部《药品生产质量管理规范》（1988年版），作为正式法规执行。71991年，根据《药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP委员会，协助国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1992年，国家卫生部又对《药品生产质量管理规范》（1988年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1992年修订）。1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中一些中文，作了比较具体的技术指导，起到比较好的效果。1993年，原国家医药管理局制订了我国实施GMP的八年规划（1993年至2000年）。提出“总体规划，分步实施”的原则，按剂型的先后，在规划的年限内，达到GMP的要求。81995年，经国家技术监督局批准，成立了中国药品认证委员会，并开始接受企业的GMP认证申请和开展认证工作。1995年至1997年原国家医药管理局分别制订了《粉针剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《大容量注射液实施＜药品生产质量管理规范＞指南》、《原料药实施＜药品生产质量管理规范＞指南》和《片剂、硬胶囊剂、颗粒剂实施＜药品生产质量管理规范＞指南和检查细则》等指导文件，并开展了粉针剂和大容量注射液剂型的GMP达标验收工作。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998年修订），1999年8月1日起施行，使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。93.GMP目前国际国内的发展状况GMP的发展趋势：当我国的企业正在为跨过GMP门槛松口气时，却发现发达国家已经在推行cGMP的概念。当大家在议论cGMP的时候，美国FDA却又推出了药品质量监管的风向标—QbD（质量源于设计）中外GMP的差距：我国目前执行的GMP是参考WHO制定的适用于发展中国家的GMP规范，偏重对生产硬件的要求，标准比较低；而美国、欧洲和日本等国家执行的cGMP，也叫动态药品生产管理规范，侧重软件管理。10合格的产品是设计和生产出来的不是检验出来的。GMP是一个动态的发展过程，又称cGMP国家修订的新GMP标准正在向欧美发达国家靠拢鼓励创新，允许企业采用新技术、新装备在遵循规范的同时，注重过程的控制与结果强化药品安全有效的前期控制，注册批准前进行现场检查将风险管理与质量体系一体化以确保产品的质量最终灭菌产品试行参数放行法灭菌药品的保障措施要求越来越高验证工作不断扩展11修订后《标准》的特点《药品生产质量管理规范》本身并没有改变，只是对一些评定项目和评定标准进行了调整。修订后的《标准》由原来的225条增加到259条，其中关键项目由56条调整为92条，一般项目由169条调整为167条。主要增加对企业在人员资质、生产过程、质量控制、验证文件等软件管理方面的技术要求，克服试行《标准》重硬件、轻软件的弊端。强调要与药品注册文件要求相匹配，要求原料药和制剂必须按注册批准的工艺生产。12药品生产的关键要素药品生产归纳起来就是五大要素：人、机、料、法、环。—组织一支训练有素的人员队伍（包括管理人员和生产人员），建立组织机构，明确职责分工—建立适宜生产的厂房、设施，满足药品生产的“硬件”要求—选购符合法规、标准要求的物料—用经过验证的方法进行生产，对生产过程进行严格控制和质量管理；建立保证药品质量的各项规章制度—通过可靠的检验手段得到准确的检测结果；并进行完善的售后服务（包括药品收回和不良反应管理）。13我国GMP（1998年修订）及其附录内容1.98版GMP概述我国1998版GMP于1999年8月1号起执行，其以1992版GMP为基本框架。同时增添了附录,作为对无菌商品，非无菌商品，原料药，生物制品，放射性药品，中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定，有利于实施工作的针对性。98版GMP把商品生产和质量管理的通用性要求列入正文，把各类药品的特殊性要求列入附录，明确适用范围，防止产生歧义，有利于实施。2.98GMP各章的主要内容明确制定《规范》的法律依据。明确规范是药品生产和质量管理的基本准则，以及《规范》适用范围。强调药品生产企业应建立生产和质量管理机构。各级机构和人员的职责应明确。药品生产管理部门与质量管理部门负责人不得互相兼任。第一章总则(2条)第二章机构与人员（5条）第三章厂房与设施（23条）设施：空气净化系统，电气系统，洗涤，消毒设施，人员，物料净化室（缓冲，吹淋室）防尘，除尘设施。对厂房与设施设计，布局，以及制剂生产全过程与原料药生产中影响药品的质量的关键工序所需的厂房与设施做了比较细致的规定。第四章设备（7条）提出对设备的设计，选型，安装的要求。对工艺用水，计量，设备管理等方面提出了规范的准则。强调避免物料混淆，保证生产所用的原料及包装材料都要经过检查符合质量标准的方可使用，进出库均要有记录可查。第五章物料（4条）第六章卫生（9条）（8，9，10，11，31，32，34条相关）本章主要涉及环境卫生，工艺卫生，个人卫生及洁净室管理对验证的内容，范围，程序，验证的文件管理作了明确的规定。第七章验证（4条）第八章文件（5条）把制度和记录同时列入文件范畴，纠正以前普遍存在的重制度轻记录现象。对文件的内容、管理制度和制定文件的要求作了规定。对生产工艺规程，岗位操作法，SOP（标准操作规程），物料平衡，批生产记录，防止污染和混淆的措施，工艺用水，批包装记录，清场记录作了明确的规定与要求。第九章生产管理（共八条）第十章质量管理（3条）本章对药品生产企业的质量管理部门的归属，职责做了规定。本章强调了批销售记录。要求根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回，也对退货记录做了规定。第十一章产品销售与收回（3条）第十二章投拆与不良反应报告（3条）本章规定企业应建立药品不良反应监督报告制度，对用户的药品质量投诉和药品的不良反应详细记录和调查处理，特别是药品生产出现重大质量问题时应及时向当地药品监督管理部门报告。本章强调企业本身定期对生产和质量管理等的检查，自检要有记录。第十三章自检（2条）第十四章附则（3条）本章对《药品生产质量管理规范》用语的含义作了法定的解释，明确了《规范》的修订，解释权。98版GMP附录一、总则本附录为国家药品监督管理局发布的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)对无菌药品、非无菌药品、原料药、生物制品、放射性药品、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。二、无菌药品无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。无菌药品生产环境的空气洁净度级别要求：P11三、非无茵药品非无菌药品是指法定药品标准中末列无菌检查项目的制剂。非无菌药品生产环境空气洁净度级别的最低要求：p12四、原料药原料药精制、干燥、包装生产环境的空气洁净度级别要求：P12五、生物制品生物制品生产环境的空气洁净度级别要求：P13六、放射性药品放射性药品生产环境的空气洁净度级别要求同无菌药品、非无菌药品和原料药中的规定；放射免疫分析药盒各组分的制备应在300000级条件下进行。七、中药制剂中药制剂生产环境的空气洁净度别级要求同无菌药品、非无菌药品中相关要求。三.98版GMP特点（1）实施主体的多元性药品生产企业是GMP实施主体，但决不是唯一的主体。因为a.厂房是设计单位设计，施工单位建造；b.设备和设施是制造单位制造，安装单位安装的；c.原料、辅料、包装材料大多是非药品企业供应的。如果这些为药品生产企业提供设计、施工、设备、原料的单位不了解GMP,不能为药厂提供符合GMP要求的设计、施工、设备和原料等，其留下的遗憾指望药厂在实施中得以弥补，其效果可想而知。很长一段时间，我国推行GMP工作进展缓慢，实施质量不高，这是一个重要原因。故GMP(1992)第2条“本规范是药品生产企业管理生产和质量的基本准则”修改为GMP（1998）“本规范是药品生产和质量管理的基本准则”。因此，除药品生产企业，凡与药品生产和质量管理密切相关的主要环节（设计、施工、制造、供应等）也应以GMP为基本准则，这些单位同样是GMP的实施主体。GMP实施主体由单一性向多元化发展，能为实施GMP创造一个良好的大环境，可充分发挥社会的配套作用，体现国家整体科技水平的提高，对GMP实施无疑是一种进步。(2)基本准则演变的阶段性GMP是药品生产和质量管理的基本准则，但其内容不应是一成不变的。它的变化将随人们对药品质量要求、科学技术对药品质量控制的水平发展以及药品的发展而变化。如美国把GMP称为CurrentGMP(CGMP)即现行的GMP,正是阶段性演变的体现。又如我