白三烯与呼吸系统疾病

白三烯与呼吸系统疾病目录contents01白三烯的发现与合成02白三烯与哮喘03白三烯与过敏性鼻炎04白三烯与气道重塑05ICS不能降低白三烯水平01白三烯的发现与合成白三烯的发现白三烯的合成白三烯受体拮抗剂的研发01“慢反应物质”的发现•1930年代，生理学家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部观察到“慢反应物质”（Slowreactingsubstance，SRS）1——80年前•1960年代，Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中发现了一种相似的物质，称为“过敏反应的慢反应物质（SRS-A）”1——50年前•1970年代，Samuelsson等人确定了SRS-A的结构，并命名为“白三烯”（Leukotriene，LT）1——40年前1.Young,R.N.(2012)DiscoveryandDevelopmentofMontelukast(Singulair®),inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment(edsX.HuangandR.G.Aslanian),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA.doi:10.1002/9781118219683.ch82.HendersonWRJr.AnnIntermMed.1994;121:684-697LeukotrieneC4(LTC4)2LeukotrieneD4(LTD4)2LeukotrieneE4(LTE4)201“白三烯”的发现获得诺贝尔奖1982年，诺贝尔生理学/医学奖被授予SuneK.Bergström、BengtI.Samuelsson和JohnR.Vane，以表彰包括白三烯*在内的“前列腺素和有关的生物活性物质”的发现1,2SuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1.://*白三烯属于前列腺素家族01“白三烯”的合成获得诺贝尔奖1990年，诺贝尔化学奖被授予EliasJamesCorey，以表彰他在生物合成理论和方法学中的贡献1Corey的研究涉及医学上最重要的合成是对花生四烯酸类如白三烯、前列腺素、前列环素和血栓素的合成21.://白三烯的生物合成Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs:LTC4,LTD4,LTE4PLA2：磷脂酶A25-LO：5-脂氧合酶FLAP：5-脂氧合酶活化蛋白LTA4H：LTA4水解酶LTC4S：LTC4合成酶白细胞磷脂花生四烯酸转运体转运体细胞质细胞核生物学反应激酶活化内皮细胞Ca2+增加cAMP减少半胱氨酰白三烯齐留通孟鲁司特扎鲁司特普鲁司特抗原免疫复合物交叉结合的IgE细菌补体细胞因子渗透性激发污染刺激01白三烯的种类Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54LTA4LTC4LTD4不稳定LTB4和CysLTs的前体其他CysLTs的前体最强的气道平滑肌收缩作用LTE4终产物尿中测得CysLTs半胱氨酰白三烯水解aaLTA4水解酶：使LTA4水解为LTB4；bLTC4合成酶：使谷胱甘肽结合物和LTA4结合形成LTC4LTB4粒细胞趋化因子化学动力物质LTC4合成酶b01白细胞中白三烯合成和受体的表达Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-54细胞类型合成能力受体表达LTB4CysLTsBLT1BLT2CysLT1CysLT2中性粒细胞+++-++±±巨噬或单核细胞++++++++嗜酸性粒细胞-+++++++嗜碱性粒细胞-+++--++肥大细胞++++++++B淋巴细胞--ND++NDCD4T淋巴细胞--+++NDCD8T淋巴细胞--++NDND树突细胞++++++ND造血祖细胞--ND++NDnotdetermined(ND)未定01CysLT1受体的分布PluripotentHemopoieticStemCell：多能造血干细胞WilliamBusse.Chest2005;127;1312-132601白三烯相关的疾病白三烯相关的疾病过敏性疾病哮喘*、过敏性鼻炎*、鼻窦炎、变应性皮炎†、荨麻疹†纤维化疾病哮喘气道重塑、肺移植后闭塞性细支气管炎、特发性肺纤维化‡、硬皮病、石棉症其他肺综合征急性肺损伤或成人呼吸窘迫综合征、病毒性细支气管炎†、阻塞性睡眠呼吸暂停†、COPD†‡、囊性纤维化和其他原因导致的支气管扩张、支气管肺发育不良其他局部炎症性疾病关节炎（包括骨关节炎和痛风）、肾小球肾炎、间质性膀胱炎†、牛皮癣、炎性肠病¶系统性炎症性疾病风湿性关节炎†、血管炎、移植排斥肿瘤实体瘤（包括黑色素瘤、间皮瘤、胰腺癌、肺癌‡、食道癌、前列腺癌和结肠癌）、白血病、淋巴瘤心血管疾病动脉粥样硬化†、主动脉瘤、镰状细胞危象、缺血-再灌注损伤、肺动脉高压、败血症*FDA获批适应症Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5401白三烯受体拮抗剂的研发过程•1970年代末，默沙东开始研发“白三烯受体拮抗剂（LTRA）”•白三烯受体尚未被纯化和克隆，生物测评通量低、稳定性很差第一代LTRA第二代LTRA第三代LTRA•1980年代初，MSD获得有说服力的临床前POC数据•进入临床后未达到预期终点•受体占有率不够，无法产生预期的药效•1989年，为期6月的临床药效试验，预期的效果都达标•但出现“肝肿大”副作用•1991年，第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药再次进入临床试验•口服剂量从2毫克到800毫克都没有发现副作用，而有效的口服剂量只要4到10毫克左右，安全指数高•在儿科临床研究中，咀嚼剂型也显示良好疗效和安全性，不影响婴儿的生长速率02白三烯与哮喘白三烯的致病机制白三烯受体拮抗剂的作用机制02感冒病毒运动变应原常见哮喘症状:呼吸困难喘息咳嗽胸闷症状气道炎症GINA2016PapadopoulosNG,etal.Allergy.2012;67(8):976-997.气道炎症是导致哮喘症状的根本原因02白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应树突细胞抗原递呈抗原肺骨髓介质释放组胺白三烯肥大细胞毛细血管血浆增加平滑肌张力粘液层气道上皮白三烯、细胞因子、趋化因子迟发相反应：气道炎症、损伤、高反应上皮损伤粘液过多骨髓中嗜酸性粒细胞生成嗜酸性粒细胞粘附持续性向肺和气道移行Th0CD4+TCellTh1CD4+TCellTh2CD4+TCellIL-4,IL-6IL-13B细胞IgE速发相反应：支气管痉挛IL-3GM-CSFIL-502嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用GM-CSF：粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子EOS是合成LTC4能力最强的细胞Interleukin-5（IL-5）：EOS即受到IL-5的调控，又可以合成IL-5IL-3、IL-5和GM-CSF：延长EOS存活、活化EOS骨髓祖细胞生长和分化白介素-5嗜酸性粒细胞血液滚动选择素粘附移行整合素内皮细胞组织肥大细胞组织细胞白三烯趋化因子化学趋化作用白介素-3白介素-5存活和活化细胞外基质T细胞GM-CSFGM-CSF白介素-3白介素-5GM-CSF嗜酸性粒细胞Rothenberg.NEnlJMed.1998May28;338(22):1592-600.02GM-CSF：granulocyte-macrophagecolony-stimulatingfactor，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒细胞-嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附单核细胞LTRA调节外周血祖细胞生成一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：外周血GM-CSF刺激的Eo/BCFU生成（每106NAMC，n=10）：•0.01µmol/LLTD4组vs稀释剂组（p=0.045）•0.1µmol/LLTD4组vs稀释剂组（p=0.04）加用孟鲁司特可以显著抑制（vs0.01µmol/LLTD4组）：•1µmol/L(P=0.01)•10µmol/L(P=0.028)•50µmol/L(P=0.03）*P0.05vs0µmol/LLTD4△P0.05vs0µmol/L孟鲁司特BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101LTD4协同GM-CSF刺激外周血嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用02LTRA调节骨髓祖细胞生成一项稀释剂对照、盲法计数的体外研究：BraccioniF,etal.JAllergyClinImmunol.2002Jul;110(1):96-101Eo/BCFU：Eosinophil-basophilcolony-formingunit，嗜酸粒细胞-嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC：Nonadherentmononuclearcell，非粘附单核细胞*P0.05vs0µmol/LLTD4△P0.05vs0µmol/L孟鲁司特骨髓IL-5刺激的Eo/BCFU生成（每0.25×106NAMC，n=9）：•0.1µmol/LLTD4组vs稀释剂组（p=0.01）加用孟鲁司特可以显著抑制：•1µmol/L(P=0.001)•10µmol/L(P=0.002)•50µmol/L(P=0.004）LTD4协同IL-5刺激骨髓嗜酸性造血祖细胞分化，孟鲁司特可以抑制这种作用02白三烯和细胞因子相互作用Peters-GoldenM,etal.NEnglJMed2007;357:1841-5402半胱氨酰白三烯在呼吸道组织中的作用HayDWPetal.TrendsPharmacolSci16:304-309,1995.02CysLT是哮喘的关键介质之一介质作用趋化因子具有在气道中募集炎症细胞的重要作用；主要由气道上皮细胞表达。CCL11（嗜酸性粒细胞活化趋化因子）选择性作用于嗜酸性粒细胞，而CCL17和CCL22募集Th2细胞。半胱氨酰白三烯主要由肥大细胞与嗜酸性粒细胞产生；强效的致支气管收缩和促炎因子；唯一的一类被抑制后即可见肺功能和哮喘症状改善的炎症介质。细胞因子协调哮喘的炎症反应，决定其严重程度。重要的细胞因子有：IL-1β和TNF-α可以放大炎症反应；GM-CSF可以促进气道中嗜酸性粒细胞存活；Th2-来源细胞因子：IL-5使嗜酸性粒细胞分化和存活，IL-4对Th2细胞分化和IgE表达有重要作用，IL-13作用于IgE表达。作用于哮喘患者的Th2方面，抗IL-5、抗IL-12、抗IL-4和IL-13抗体提示有很小的治疗获益。组胺由肥大细胞释放，组胺可使气管收缩以及产生炎症反应。然而，因为其有限的疗效、副作用以及显著的耐药性，抗组胺治疗在哮喘治疗中几乎没有作用。一氧化氮强效的血管扩张剂，主要由气道上皮细胞中活化的诱导型一氧化氮合酶产生。因为呼出气NO和嗜酸性粒细胞气道炎症相关，故正在进行其对于监测哮喘作用的研究。前列腺素D2主要由肥大细胞产生的支气管收缩剂。参与Th2细胞在气道中的募集作用。GINA2016A