妊娠期的合理用药.

四川大学华西药学院陈重华妊娠期合理用药大纲[目的]了解妊娠期合理用药的重要性，熟悉妊娠期及胎儿的药代动力学特点，妊娠期用药对胎儿的不良影响及如何合理用药。[内容]药物在母体、胎盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊娠期的合理用药。1.为什么单独提出妊娠期的合理用药问题进行研究？①药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用。②在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。2.怎样做到合理用药？研究、发现其中的规律。药物机体切入点：通过与正常人比较生理特性的差异，因而得到药物作用的差异规律，从而应用规律指导临床合理用药。四大部分内容：药物在母体内的药代动力学特点，胎盘及胎儿的药代动力学特点，药物对胎儿的影响，妊娠期的合理用药。一.药物在母体内的药代动力学特点药物在孕妇体内的吸收分布代谢排泄均有不同程度的改变。1.妊娠期母体的药物吸收●胃肠道给药妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长。弱酸类药物的吸收减慢，Tm后推，Cm↓弱碱类药物吸收增多，Tm后推●胃肠道外给药妊娠期心输出量增加约37%，皮肤粘膜毛细血管开放，单位面积的血流量增加。胃肠道外给药吸收有所增加，尤其是硬膜外腔给药；经肺吸入性药物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。●妊娠期血容量明显增加♠体液总量增加8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水溶性药物的浓度被稀释。♠药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期。●妊娠期药物的血浆蛋白减少，蛋白结合率降低游离部分药物增多，孕妇用药效力增高。●妊娠晚期脂肪积储增加脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶性药物的分布容积。故妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。2.妊娠期母体的药物分布3.妊娠期母体的药物代谢妊娠时肝血流量改变不大，但其肝微粒体酶活性增加。妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤积，因而造成药物在肝脏停留时间延长，故药物代谢加快，同时也加重了肝脏负担，故应谨慎使用具有肝毒性的药物。4.妊娠期母体的药物排泄孕妇心搏出量和肾血流量（25%~50%）的增加，肾小球滤过率增加约50％，主要从尿中排出的药物，从肾排出速度加快。二.胎盘及胎儿的药代动力学特点（一）胎盘对药物的转运和代谢1.药物在胎盘的转运部位●血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane,VSM)药物的转运与膜的厚度呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。●妊娠晚期时VSM表面面积愈来愈大，厚度逐渐变薄，故随妊娠的进展药物的转运逐渐？2.胎盘转运药物的方式●被动转运是药物转运最常用和最重要的形式。♠简单扩散脂溶性高、分子量小于250、离子化程度低的物质易通过VSM，如气体（O2、CO2）、琥珀胆碱、安替匹林等。♠滤过少见的转运方式。分子量小于100、不带电荷的极性水溶性药物，如尿素、水等。♠易化扩散有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，例如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。●主动转运氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。●胞饮作用大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血，如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。3.影响胎盘对药物转运的因素●药物的脂溶性脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。●药物分子的大小分子量小的药物易通过胎盘。●药物的离解程度离子化程度低的经胎盘渗透较快。●与蛋白的结合力药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。●胎盘血流量胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。4.胎盘的药物代谢胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低，仅可部分起到补偿胎儿肝功能低下的作用。（二）胎儿的药代动力学特点1.胎儿的药物吸收●胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐Ｖ→肝→胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。●羊膜转运药物通过胎盘转运于羊水中。羊水中蛋白含量仅为母体的1/10～1/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。2．胎儿的药物分布●血循环量:胎儿肝、心脏及脑血流量大；约有60～80%脐静脉血经肝脏首过效应后到达心脏，脑。●另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房无肝脏首过效应,活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度提高，母体直接快速IV药物时应值得注意，可引起不良反应，也可应用此特点来治疗。●胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统。●正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血(如戊巴)；有机碱分布达到平衡时，胎儿血中浓度高于母血(如吗啡)。●胎儿的血浆蛋白含量低于母体体内，游离型药物比例较高，易于进入组织，药物效应高。3．胎儿的药物代谢●肝脏代谢妊娠三个月起，胎儿肝脏开始有代谢药物的能力并逐渐成熟。但其代谢能力仅为成年人的30%~50%，因而药物易在胎儿体内蓄积，出现某些药物浓度高于母体。●肝外代谢与成年人相比胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。此外，多数药物代谢后其活性下降。但有些药物的代谢产物具有毒性，呈现致畸作用。4.胎儿的药物排泄●肾排泄妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能，但由于药物的羊水肠道循环，其并不是十分有效的排泄途径。●胎盘转运排泄药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，较难通过胎盘屏障向母体转运。1.药物对胎儿的致畸作用致畸主要发生在器官形成期，妊娠期易致畸的药物抗癌药：甲氨蝶呤、白消安、氮芥、环磷酰胺等激素类药：己烯雌酚,睾酮,孕酮,可的松等镇静安眠药：冬眠灵,奋乃静,苯巴比妥,氯氮卓抗癫痫药：苯妥英钠、朴痫酮、三甲双酮等抗抑郁药：阿米替林,氯丙咪嗪,氟西汀,帕罗西汀口服降糖药：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等抗疟疾药：氯喹，乙胺嘧啶和奎宁，抗凝血：双香豆素和苄丙酮双香豆素，三.药物对胎儿的影响2.药物对胎儿的毒副作用药物可致胎儿不良反应。如连续使用●链霉素,卡那霉素等可发生耳聋；●磺胺类药或用新生霉素等，可导致胎儿黄疸；●产前用吗啡，可使胎儿呼吸中枢麻痹造成新生儿窒息●妊高症服用利血平后，约10％的新生儿出现昏睡、心动过缓、鼻粘膜充血和呼吸抑制等毒副反应;●巴比妥类或吗啡类药物可致新生儿出现药物依赖性药物对胎儿危害的分类标准美国FDA于1979年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。●A类:妊娠初3个月用药，经临床对照观察未发现药物对胎儿有损害，亦未发现在随后的妊娠期对胎儿有损害，如青霉素钠。●B类:动物生殖实验未显示对胎仔有危害，但缺乏临床对照观察资料，或动物生殖实验发现对胎仔有损害，但未在妊早期临床对照实验中得到证实，如青霉素类、磺胺类、丙磺舒等。●C类:仅在动物实验中证实对胎仔有致畸和胚胎发育异常作用，但缺乏临床对照实验资料；或者缺乏动物实验和临床对照试验资料。如硫酸庆大霉素、氯霉素、异丙肾上腺素、吡嗪酰胺等。●D类:临床有一定资料表明对胎儿有危害；但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药，其效益明显超过其危害时，考虑应用，如苯妥英钠、链霉素等。●X类:动物实验和临床资料证实对胎儿危害大，且超过治疗应用的有益性，为妊娠期禁用药物。如乙烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等。在临床应用药物中，A类仅有0.7%，B类19%，C类66%，D、X类各7%，故绝大多数为C类药物。（一）妊娠期用药注意1.妊娠期用药的基本原则●应明确诊断，具有明确的用药指征。●权衡用药对疾病治疗和胎儿损害间的利弊后选择用药和是否终止妊娠。●必须用药时，尽量选择A、B类药物，观察使用C类药物，谨慎使用D类药物，不使用X类药物，最好按TDM结果调整给药方案，在保证治愈疾病前提下，尽量选择最佳给药途径、最佳给药剂量和较短疗程。●尽量避免使用新药和自用偏方、秘方。四.妊娠期的合理用药2.妊娠期用药注意●受精和着床期受精起到怀孕17天。♠受精后1周内，一般不受孕妇用药的影响，受精后8～14天内药物有何作用知之尚少，此期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产。♠精子的质量也是一个重要的决定因素，在受精期间，男方服用药物可能影响胚胎的质量。●器官形成期受孕后的3~12周左右，为器官形成期，是致畸敏感期，应避免使用C、D类药物。受精着床期和器官形成期又称为妊娠早期。●生长发育期妊娠13周后致分娩期，又称为妊娠中晚期。♠此期药物致畸的敏感性降低；对尚未分化完全的器官，如生殖系统、牙、神经系统，仍有可能受损，此时期用药也应慎重，根据用药适应证权衡利弊做出选择。如：抗甲状腺药，四环素，氨基糖苷类，吲哚美辛等。♠有些致畸或副作用是迟发的，出生后若干年才显示出来。如：乙烯雌酚●分娩期♠哌替啶是分娩常用镇痛药，于胎儿娩出前1~4h用药为宜。♠麻醉时，应采用局部麻醉或硬膜外阻滞麻醉♠引产或促分娩，宜用较温和的宫缩素静滴，不宜用子宫收缩作用太强的麦角制剂。♠治疗早产，可采用硫酸镁，此外预防和控制子痫发作硫酸镁是首选药，应用注意：注射途径给药，定期检查腱反射、呼吸频率，备好葡萄糖酸钙解毒剂。♠分娩期对新生儿有明显影响的药物新生儿受由胎盘进入体内的药物作用要比胎儿受到的作用大得多，更容易引起药物蓄积性中毒，妊娠末期孕妇用药时应考虑此特点。3.妊娠期常用药物●抗感染药物●强心和抗心律失常药●抗高血压药●抗惊厥药●平喘药●降血糖药（目前只用Ins）●止吐药●肾上腺皮质激素●性激素类药●胎儿的药物治疗抗感染药物●抗生素●抗真菌药●抗寄生虫病药●抗病毒药抗生素许多抗生素属于B类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用。链霉素D、卡那霉素D和庆大霉素C对听神经有损害;氯霉素D可导致“灰婴综合征”；四环素D可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；磺胺类药物致核黄疸C/D。上述这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视应用克霉唑B、制霉菌素B未见对胎儿有影响。●灰黄霉素D可致连体双胎；●酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。抗真菌药抗寄生虫病药●滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑B/C有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。●抗疟原虫的奎宁D致畸作用较肯定应禁用；●氯喹C的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗病毒药?强心和抗心律失常药●大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，治疗量尚未见有对胎儿不良影响的报道。●近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁,利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效抗高血压药●β受体阻断药，如普萘洛尔迄今无致畸的报道；●α1受体阻断药，如哌唑嗪等，不宜选用；●中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为C类药，孕期慎用；●钙离子拮抗剂及血管舒张剂属C类药物；●含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如卡托普利等，应不用。不含巯基的新型血管紧张素转换酶抑制药如螺普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。●利尿降压药如氯噻嗪，氢氯噻嗪等均列为D类；●适量应用硫酸镁可治疗妊高症并有预防子痫发作作用。抗惊厥药●常用的水合氯醛，未发现不良反应；●应用硫酸镁防治子痫抽搐；●临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，但有争议，使用时要权衡利弊决定。平喘药●氨茶碱，临床常用，但应注意剂量不易过大用药时间不宜过长，属C类药；●近年应用β拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。●当急性发作哮喘时，可皮下注射Adr(C)，但要及时停药，不可长期应用。止吐药●早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗,偶而短期应用危害不大，但需选择用药。D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。肾上腺皮质激素●泼尼松、泼尼松龙B类；●