单基因遗传病--常染色体显性遗传病

医科院基础所遗传室孟岩写在课前的话单基因遗传病是指单一基因突变引起的疾病。常染色体显性遗传为单基因病的遗传方式之一，常染色体显性遗传的类型有完全显性、不完全显性或半显性、共显性、不规则显性、延迟显性和从性显性，各类型有不同的遗传规律，遗传方式的特点等。什么是单基因遗传病？一、概述（一）单基因遗传病和孟德尔遗传方式单基因遗传病(singlegenedisorder)是指单一基因突变引起的疾病，单基因病是遗传病中很重要的研究领域，它的遗传方式符合孟德尔遗传方式，也称孟德尔遗传病。迄今为止，已经发现2万多种单基因性状是符合孟德尔遗传方式的。表1是人类孟德尔遗传病（截止2010年10月21日）的一些数字。表1人类孟德尔遗传什么是显性基因和显性遗传？什么是隐性基因和隐性遗传？（二）显性遗传和隐性遗传基因的表型在杂合子(即仅有一个突变基因的个体)中能表现出来，称为显性基因。若杂合子能够表现出显性基因有关的性状或遗传病时，其遗传方式称为显性遗传。基因表型只在纯合子中(即同时有两个相同突变基因的个体)才能表现出来的，则称隐性基因。杂合子不表现相应症状，只有当隐性基因纯合时（aa）才得以表现出有关性状或遗传病，此遗传方式称为隐性遗传。显性、隐性遗传指的是形状和表型，而不是指基因本身。如镰状细胞贫血病，纯合子是发病的，杂合子临床表现正常，但其红细胞为镰刀形。基因型(genotype)是控制各种表现型的遗传组成。表现型(phenotype)指生物体某特定基因所表现的性状（可以观察到的各种形体特征、基因的化学产物、各种行为特征等）。纯合子(homozygote)是指具有相同等位基因的个体。杂合子(heterozygote)指具有一个正常基因（野生基因）和一个突变基因的个体。同一等位基因存在不同的突变的个体称为遗传复合体，如单基因遗传病中的隐性遗传病。双重杂合子是指该个体在两个不同基因座均为杂合子。双重杂合子是指个体在两个不同的基因座上都是杂合子。如常染色体隐性遗传没有表型，但它在两个不同的基因座上都有表现的杂合改变。单基因病有几种遗传方式？分别是什么？（三）单基因病的遗传方式和系谱图单基因病的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性、X连锁隐性和Y连锁遗传。由于Y染色体只带有极少数突变后可以致病的基因，如睾丸决定基因、H-Y抗原基因，因此性连锁遗传病常指的是X连锁遗传病。由线粒体基因突变引起的线粒体遗传病虽然也是单基因遗传，但遗传方式不符合孟德尔规律。下列哪些是单基因遗传病的遗传方式（）A.常染色体显性遗传B.常染色体隐性遗传C.X连锁显性、X连锁隐性和Y连锁遗传D.以上都是A.常染色体显性遗传B.常染色体隐性遗传C.X连锁显性、X连锁隐性和Y连锁遗传D.以上都是正确答案：D解析：单基因病的遗传方式有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性、X连锁隐性和Y连锁遗传。系谱图是研究遗传病很重要的工具。系谱是表明在一个家族中间，某种疾病发生情况的图解。在临床上常常用系谱来判断某种遗传病的遗传方式。图1.1是画系谱图时常用的统一基因符号。图1.1系谱图常用的统一基因符号系谱图有什么作用？系谱图（图1.2）的主要作用是广泛的应用于病人的记录，以图解的方式记录和提供各种信息，能够准确有效的记录家族史，可一目了然的显示家庭成员间的关系，根据这些关系和疾病的表现，可以判断疾病的遗传方式是否符合孟德尔规律；系谱图还可用于遗传咨询中，通过亲缘系数计算患病的风险，或者是在基因定位中间进行连锁分析。图1.2系谱图二、常染色体显性遗传病如果疾病的致病基因位于第1到22号染色体上，其遗传方式是显性的，即杂合时可以发病，这种疾病称为常染色体显性遗传病。其常见婚配类型是一个患常染色体显性遗传病的患者和一个表型正常的人结婚，其后代会有50%遗传到致病基因，50%遗传到正常基因的染色体（图2.1）；另一种情况是常染色体显性遗传新生突变，即两个正常的人婚配，生出患病的子代（图2.2）。（一）常染色体显性遗传的系谱特征从家系典型的常染色体显性遗传的系谱图上（图2.3）可以看出，常染色体显性遗传的系谱特征如下：1、患者双亲中一方患病，致病基因是由患者亲代传来。如果双亲都未患病，这可能是新生突变所致；2、患者同胞中1/2将会发病，而且男女患病机会均等；3、患者子代中有1/2将患病，或者说患者婚后每生育一次，后代有1/2风险患病；4、本病可在一家中连续几代均有发病患者，即连续传递。图2.3典型常染色体显性遗传系谱图常染色体显性遗传有几个类型？（二）常染色体显性遗传的类型常染色体显性遗传的类型有完全显性(completedominance)、不完全显性(incompletedominance)或半显性(semidominance)、共显性(codominance)、不规则显性(irregulardominance)、延迟显性(delayeddominance)和从性显性(sex-influenceddominance)。１、完全显性和不完全显性纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称完全显性；不完全显性或半显性：杂合子（Aa）患者在表型上介于纯合子患者（AA）与纯合隐性(aa)的正常人之间，常表现为轻病型患者。（1）家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症是常染色体显性遗传病，从图2.4可看出，此患者的父母均为患者，其父母血中的胆固醇有明显的增高，但介于纯合子病人和正常人之间，即为为轻型患者。图2.4家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症纯合子和杂合子的表现有何不同？家族性高胆固醇血症是一种最为常见且最为严重的常染色体单基因显性遗传性疾病，其细胞膜上低密度脂蛋白受体(LDLR)基因突变，导致LDLR缺陷。该病纯合患者出生时即可表现血浆低密度脂蛋白（LDL）大幅度增高，多部位肌腱黄色瘤和早发动脉粥样硬化（Atherosclerosis，As），严重者青少年时期可发生冠心病甚至心肌梗死而死亡。杂合子患者在人群中约有1/500，其有功能的LDLR仅为正常人的1/2。纯合子的表现是很明显的黄色瘤（图2.5）；杂合子的表现只是根腱的黄色瘤改变（图2.6）。图2.5家族性高胆固醇血症纯合子患者图2.6家族性高胆固醇血症杂合子患者图2.7为1岁多的患儿，其关节附近以及臀部，都有严重的黄色瘤。患儿胆固醇较高，其父母是杂合子，只是出现根腱部的腱黄瘤（图2.8），症状比患者轻，血胆固醇也比患者（纯合型）低，由于症状较轻，发生动脉粥样硬化、冠心病的时间会相应的晚一些（二三十岁、三四十岁）。（2）短肢侏儒症另外较常见的是短肢侏儒，此类病人大多为软骨发育不全，其特征是头部较大，前额突出，面中部发育不良，躯干相对较长，同时有O型腿（膝内翻），手指伸开后呈车轮状或者称三叉手；同时患者的腰椎明显前突（图2.9）。其基因改变是明显的杂合改变，此类患者是可以生存的。图2.9软骨发育不全的杂合表现图2.10是软骨发育不全的纯合改变，此类患者骨骼严重畸形，在宫内时胸廓很小，所以因为呼吸窘迫、脑积水而胎死宫内。这说明了常染色体显性遗传病外显不全的改变。图2.10软骨发育不全的纯合表现2、共显性共显性是指一对等位基因在同一个基因座上有不同形式的基因，它们彼此之间无显、隐性关系。很突出的此类性状改变是血型，如MN血型、ABO血型。人类的ABO血型的决定基因是位于9号染色体长臂3区4带的一对复等位基因，它上面有三个等位基因即A、B和I，三个等位基因的不同两两组合会表现出不同的血型，这种现象为共显性现象。3、不规则显性不规则显性是指杂合子在不同条件下，可以表现显性，也可以不表现表型（表型隐性），这种传递很不规则，称之为不规则显性。图2.11是三节拇指并多指患者的手，其拇指呈三节，而患者母亲的手完全正常（图2.12）。图2.13是三节拇指并多指的家系图，通过家系图分析可看出，其家族中还有其他的如并指或者多指患者，所以对于患者母亲来说是不规则显性的现象。在做家系分析时，特别是在做基因定位、连锁分析时一定要考虑到此种现象。出现不规则显性的原因是什么？（1）外显率不规则显性现象出现的原因主要是外显率。外显率是指在一个群体中有致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。一个群体中间有致病基因个体，因为有不规则显性，不是所有的人都表现出病理的改变。遗传咨询在做遗传分析后代再发风险，以及做连锁分析、基因定位时要考虑此类情况。图2.11三节拇指并多指患者图图2.12三节拇指并多指患者母亲图2.13三节拇指并多指系谱图图2.14是A型轴后多指的系谱，四代出现1个患者（图2.15），患者的父亲母亲无任何表型，但子代出现患者，说明其是不外显患者。轴后多指的额外指在小指一侧，A型的额外指发育良好，与第5指形成关节，外显率可达75%；B型的额外指发育不良，常常只形成一个皮肤赘，外显率为65%。图2.14A型轴后多指的系谱图图2.15A型轴后多指患者（2）表现度导致不规则显性的另一个原因是表现度。表现度是指致病基因的表达程度，可以有轻度、中度和重度的不同，称为可变的表现度。如果致病基因表达强，引起的表型重，如果表达不强，引起的表型会相对较轻。图2.16是Ⅰ型并指，一个家系的三个不同患者，其携带的致病基因完全相同，但其表现度截然不同。第一个患者的手是正常的（A），但脚有并指（B）；第二个患者的手指和脚趾均出现了并指（C、D）。图2.16Ⅰ型并指患者马凡综合征（Marfan）为原纤蛋白(fibrillin)异常，此蛋白是结缔组织的重要组成部分。其所有症状均与结缔组织的延伸有关，主要受累器官为骨骼、眼、心血管系统，一个家族中的不同患者也可能有不同器官不同程度的损害。图2.17是马凡综合征的家系图，在此家系中，其成员携带的致病基因突变相同，但表现度各有不同。所以如果有表现度差异的疾病，需要问诊其父母和做进一步检测。马凡综合征患者一般表现为（图2.18）：身材较高、脸长、手大；患者的手指和脚趾均显示有细长的改变，脊柱出现侧弯、漏斗胸、关节过深，关节柔韧度好，表现为拇指症（手握拳的时拇指能伸出）；患者的眼睛一般较大，经常有晶状体脱位，常表现为近视。图2.17马凡综合征家系图图2.18马凡综合征患者另外一个表现度差异较大且相对常见的常染色体显性遗传病为成骨不全症。I型成骨不全症(osteogenesisimperfectatypeI)为I型胶原α链异常，主要表现为骨折、蓝色巩膜和进行性传导性耳聋。图2.19是I型成骨不全症患者的X光片，由于大腿股骨近侧反复骨折造成股骨明显弯曲；图2.20是典型的的蓝巩膜表现患者。图2.21为I型成骨不全症家系图，可看到此家族3代有6个患者，其症状及轻重各不相同。图2.19I型成骨不全症患者的X光片图2.20I型成骨不全症患者蓝巩膜表现图2.21I型成骨不全症家系图另外，相对常见的常染色体显性遗传病是神经纤维瘤病。诊断神经纤维瘤病的指标是身体上有6个以上的牛奶咖啡斑。患者除皮肤的改变外（图2.22），经常还会影响到神经系统和脏器的功能，但其轻型患者仅表现皮肤的牛奶咖啡斑。这些均提示了遗传病有表现度的差异。4、延迟显性在常染色体显性遗传病，特别是神经系统遗传病里面常见一种现象称延迟显性。延迟显性指杂合子(Aa)在生命的早期，致病基因并不表达，达到一定年龄以后，其作用才表达出来，也称为晚发。其典型病例为Huntington舞蹈病，也称为遗传性舞蹈症。本病多在30-40岁发病，为大脑基底神经节变性，主要损害在尾状核、壳核和额叶；患者有不自主的舞蹈样运动，并合并肌强直及进行性智能减退。图2.22神经纤维瘤病图2.23Huntington舞蹈病系谱图图2.23为Huntington舞蹈病的系谱图（示遗传印记患者右上方的数字为发病年龄），从中可看出：第一，家族中每代均有患者出现，且男女患者均有；第二，每代女性患者无年龄差异，而代代相传的男性患者，发病年龄越来越早，症状越来越重。所以对于遗传咨询，女性患者和男性患者，其后代发病严重程度和发病年龄的评估均不同。这种差异称为遗传的不稳定性。Huntington舞蹈病的致病