CKD患者血脂异常及治疗策略

中南大学湘雅医院肾内科唐荣CKD患者血脂异常及治疗策略什么是血脂？血脂是指血中所含脂质的总称，包括胆固醇，甘油三酯，脂蛋白等。脂蛋白是胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组合形成的易溶于水的复合物。常用的血脂指标包括：胆固醇(Ch)甘油三酯(TG)低密度脂蛋白–胆固醇(LDL-C)：重要指标高密度脂蛋白–胆固醇(HDL-C)脂代谢紊乱脂质紊乱既是CKD的临床表现，又是导致靶器官损害的危险因素血脂管理既是治疗CKD的基础，也是改善预后的关键CKD与脂质紊乱1CKD患者血脂异常的特点2血脂异常对CKD的影响3CKD患者血脂异常的处理内容早在百余年以前血脂异常与肾脏病的关系即已引起关注作者年代主要结论Virchow1858年肾脏疾病和脂质沉积（脂肪变性）有关Monk1916年肾病患者的肾脏中存在脂质沉积Fahr1922年肾病患者中高脂血症导致肾小球毛细血管内皮受损，最终引起肾小球硬化Bell1929年肾脏病小鼠的肾小球和间质中有脂质沉积KimmelstielandWilson1936年糖尿病肾病的动脉、肾小球和肾小管中有脂质沉积高胆固醇饮食可导致肾小球病变Textinhere种属：小鼠种属：大鼠种属：豚鼠种属：兔种属：狗种属：猴子相关研究几乎一致性证实：高胆固醇饮食会损伤系膜细胞血脂异常在肾脏病病人中的发生率血透患者60~79%腹透患者79~85%肾移植患者52~94%肾病综合征90%慢性肾脏病时的脂质代谢紊乱CKD患者没有一个安全的血脂浓度CKD患者存在全身或局部的微炎症状态，引起胆固醇代谢失衡，脂质在肾沉积，引起或加重肾损害；Ch、TG、HDL、LDL代谢异常CKD继发的脂质代谢紊乱的不典型性和特殊性LDL-C浓度可不增高，但小颗粒、高密度LDL组分明显增高；细胞内胆固醇代谢存在明显紊乱，动脉硬化发生率、死亡率明显上升。1CKD患者血脂异常的特点2血脂异常对CKD的影响3CKD患者血脂异常的处理内容血脂异常与肾脏病血脂异常是CKD的一种临床表现，一种伴随的生化改变，一种结果。血脂异常是CKD的一种病因，一种进展因素，更是CKD中CVD进展的重要因素。传统观念今日观点LDLLp(a)VLDLHDL2乳糜微粒CMIDLCM残粒血脂异常与CKD间因果关系血脂异常肾脏损伤CKD本身可引起高脂血症高脂血症也可导致肾脏损害以及原有肾脏病加重脂质对慢性肾病进展的影响原发性脂质疾病糖尿病营养代谢性疾病感染慢性炎症异常脂质血症炎症AGEs氧化应激氧化LDL糖化LDL小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白a异常的HDL肾小球损害肾病血脂异常对CKD的影响CKD普遍存在脂质代谢紊乱；血脂异常增加CKD的发生风险，是CKD进展的重要因素，也是CVD的主要危险因素；血脂异常可增加CKD患者死亡的风险JAmSocNephrol2005;16(2):529–38Circulation.2003;108:2154-69血脂异常导致肾损害刺激系膜细胞增生，细胞外基质合成促进泡沫细胞形成直接细胞毒性血脂异常导致肾损害的机制单核巨噬细胞浸润，促进炎症反应1CKD患者血脂异常的特点2血脂异常对CKD的影响3CKD患者血脂异常的处理内容2013年11月KDIGO血脂管理临床实践指南发布适用于所有CKD患者，包括成人和儿童（非透析、透析和肾移植）新指南共13项推荐内容KDIGO指南CKD分期1.1对新确诊的CKD成人患者（包括维持性透析或肾移植的患者），推荐进行血脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：成人部分1.2对大部分CKD患者（包括透析、肾移植）不需要随访检测血脂（未分级）1.成人CKD患者血脂质状态的评估2.成人CKD患者降胆固醇药物应用2.1.1：对年龄≥50岁、eGFR60ml/min/1.73m2但未透析或肾移植（G3a-G5）的患者，推荐应用他汀类或他汀联合依折麦布（1A）KDIGO指南：成人部分2.1.2：对年龄≥50且eGFR≥60ml/min/1.73m2的CKD患者（G1-G2），推荐应用他汀类药物（1B）2.2：对年龄为18～49岁、未透析亦未肾移植的CKD患者，如伴有冠心病（心梗或冠脉重建术）、糖尿病、既往缺血性卒中、10年间发生冠心病死亡或非致命性心梗风险10%，则建议应用他汀类治疗（2A）2.3.1：对维持性透析的CKD患者，不建议使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗（2A）2.3.2：对开始透析时已经使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗的患者，建议继续应用上述药物（2C）2.4：对成人肾移植患者，建议应用他汀类治疗（2B）3.1：对新近确诊的儿童CKD患者（包括维持性透析、肾移植患儿）推荐进行脂质谱评估（总胆固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：儿童部分3.2：对CKD儿童（透析、肾移植），建议每年随访空腹血脂水平（未分级）4.1：对年龄小于18岁的CKD儿童（包括维持性透析、肾移植患儿）不建议使用他汀类或他汀类联合依折麦布治疗（2C）3.儿童CKD患者的血脂质状态评估4.儿童CKD患者降胆固醇药物治疗KDIGO指南：TG部分5.1：成人CKD患者伴高TG时（包括维持性透析、肾移植患者）建议改变生活方式疗法（2D）6.1：对CKD儿童伴高TG（包括维持性透析、肾移植患儿）建议改变生活方式疗法（2D）5.成人CKD患者降TG治疗建议6.儿童CKD降TG治疗建议KDIGO新指南强调年龄、CKD分期、透析三因素18-49岁CKD1-5期非透析患者合并冠心病、DM、缺血性脑卒中等建议应用他汀类治疗（2A）≥50岁CKD1-2期患者，推荐应用他汀类（1B）≥50岁CKD3-5期非透析患者，推荐应用他汀类或他汀联合Ezetimibe治疗（1A）CKD5期透析患者，他汀类或他汀类联合Ezetimibe治疗的作用不确定（2A）CKD患者的治疗需要“心”“肾”兼顾CKD的治疗包括：–基于肾病类型的特异治疗；–评估和管理合并症；–延缓肾功能损害；–预防和治疗心血管病（CVD）；–预防和治疗肾功能减退的并发症；–准备肾衰竭和肾脏替代治疗；–如果出现尿毒症征象，进行透析和肾移植治疗肾脏与心脏PeterA.Mccullough,Circulation.2006,114:6~7冠心病慢性肾脏病CKD+CHDCKD定义：肾脏的结构或功能异常≥3月GFR60ml/min∙1.73m220-30%的冠心病患者合并有CKD；约50%的CKD患者会发生心血管疾病2011欧洲血脂指南更新：首次指出他汀具有降低CKD患者CVD风险和肾保护的双重作用CKD是CAD的等危症，对这些患者降LDL-C治疗是首要推荐目标(ⅠA证据)降低LDL-C可降低CKD患者的CVD风险，因此应当被推荐(ⅡaB证据)他汀被推荐用以适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病(ⅡaC证据)鉴于他汀对病理性蛋白尿(300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀(ⅡaB证据)对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C1.8mmol/L(70mg/dL)(ⅡaC证据)EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818他汀在CKD患者中的应用：能否一箭双雕？他汀预防和治疗心血管病延缓肾功能损害YesorNo？YesorNo？他汀对CKD患者的心脏保护作用：因人而异患者群主要结果（RR，[95%CI]）结论：是否获益透析前期全因死亡：0.81[0.74-0.88]心血管死亡：0.78[0.68-0.89]心血管事件：0.76[0.73-0.80]+（获益）透析患者全因死亡：0.96[0.88-1.04]心血管死亡：0.94[0.82-1.07]心血管事件：0.95[0.87-1.03]-（不获益）肾移植患者±（不确定）2012最新Meta分析：包括8项随机研究（N=51,099），评估他汀对不同阶段CKD患者的获益与风险他汀对CKD患者的肾脏保护作用研究名称患者类型治疗手段希望回答的问题CARDS研究糖尿病阿托伐10mgvs.安慰剂他汀是否具有肾脏保护作用？TNT研究冠心病阿托伐80mgvs.阿托伐10mg强化他汀治疗，是否具有更强的肾脏保护作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麦布10mg/辛伐20mgvs.安慰剂他汀基础上联合依折麦布，是否具有肾脏保护作用？PLANET研究进展性肾病±糖尿病瑞舒伐10mgvs.瑞舒伐20/40mgvs.阿托伐40/80mg不同他汀的肾脏保护作用是否有差别？√√√?对透析患者的四大研究显示强化降脂治疗对于改善预后并不确切ALERT研究：AssessmentofLescolinRenalTransplantation4D研究：DieDeutscheDiabetesDialyseStudieAURORA研究：AStudytoEvaluateUseofRosuvastatininSubjectsonRegularHemodialysis:AssessmentofSurvivalandCardiovascularEventsSHARP研究：TheStudyofHeartandRenalProtection他汀对ESRD临床获益有限的可能原因CKD患者存在许多其他心血管危险因素（贫血、炎症、血管钙化、氧化应激、内皮功能障碍、CKD-MBD等）在综合因素作用下，CKD（ESRD）患者的心血管病理基础与冠心病不同，心脏及血管常有严重钙化他汀类对钙化性斑块的作用有限他汀使CKD患者肾脏获益机制何在？他汀改善肾功能的机制同样源于：降脂作用&降脂外作用LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576甲羟戊酸途径及在肾脏病中的作用降脂外作用降脂作用近年来他汀的降脂外作用也备受关注LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576NephrolDialTransplant(2011)26:407–410对肾脏细胞的作用抑制肾小球系膜细胞增殖保护足细胞：通过抗凋亡和保护细胞骨架及屏障抗纤维化：通过抑制TGF-β生成，并减少细胞外基质干细胞激活作用对调节系统的作用免疫调节作用抗氧化作用：通过升高NOS活性抗炎：抑制MCP-1生成、减少巨噬细胞和T细胞浸润对血管舒张功能的血流动力学作用关键词1：尽早！！患者群结论：心血管是否获益透析前期+（获益）透析患者-（不获益）肾移植患者±（不确定）他汀在透析前期患者中的心血管获益非常确切，但在透析患者中无获益，这提示治疗应尽早。否则亡羊补牢，为时晚矣！关键词2：强化？！支持点•研究显示：他汀在CKD患者中的应用，无论“心”保护，还是“肾”保护，强化治疗的获益更多•指南强调：中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗使LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl)(2011欧洲血脂异常防治指南）不利点•安全性顾虑−高剂量他汀治疗会增加肌病风险，特别是肾功能不全的患者−FDA对辛伐他汀80mg使用做出严格限制，同时对其和其他药物联合使用做出限制VS.对安全性的顾虑不应该成为限制他汀使用的瓶颈，关键是他汀品类及剂量的选择，以及密切的临床监测CKD患者：他汀治疗剂量调整方案NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180GFR30的患者,20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整阿托伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整普伐他汀1530小结：他汀在CK