基于活性成分的中药质量控制创新体系及其应用-中华中医药学会

一、项目基本情况专业评审组：中医中药序号：奖励类别：科技进步奖编号：项目名称项目名称基于活性成分的中药质量控制创新体系及其应用公布名基于活性成分的中药质量控制创新体系及其应用主要完成人屠鹏飞，姜勇，李军，赵炳祥，刘胜华，史社坡，朱雅宁，赵明波，李先芝，宋月林，吴建国，唐莉，曾克武，高晓燕，张加余主要完成单位北京大学，雅安三九药业有限公司，劲牌有限公司推荐单位(盖章)或推荐专家中华中医药学会项目密级非密定密日期保密期限(年)定密机构(盖章)学科分类名称1中药化学代码21014102中药学代码210143代码所属国民经济行业中成药生产所属国家重点发展领域人口与健康任务来源国家及省部委具体计划、基金的名称和编号：1、国家重大新药创制专项，中药质量标准研究和信息化体系建设平台——中药材标准研究，2009ZX09308-004，2012ZX09304005-0022、国家药品标准提高暨2015版药典科研任务，中药整体质量控制研究——基于一测多评和/或对照提取物为对照的人参等12种中药材、饮片及其制剂的多成分含量测定研究；3、20种常用中药化学对照品的研究，科技部863项目，2004AA2Z37304、常用化学对照品研究——白鲜皮子课题，科技部中药现代化与产业化项目，99-929-01-255、大宗中药材标准化示范性研究，国家经贸委1999年度中药材生产扶植资金项目，国经贸医药[2000]56号已呈交的科技报告编号：授权发明专利（项）18授权的其他知识产权（项）0项目起止时间起始：1999年7月1日完成：2011年12月31日二、项目简介针对目前中药普遍存在化学成分复杂、药效物质基础不明确、对照品严重缺乏、单指标或少数指标成分的含量测定难以有效控制其质量等问题，本项目总结二十多年研究经验，建立了重点以活性成分研究为基础的中药质量标准研究新模式和标准体系，有效提升了中药质量标准。以远志、黄芪、麦冬等41种常用中药为研究对象，进行了系统化学成分和生物活性研究，分离鉴定化合物1901个，新化合物311个，发现活性分子128个，阐明12个强活性分子的作用机制，研制有效组分配伍新药1个。在阐明药效物质基础上，建立了专属性鉴别、多指标活性成分定量和指纹图谱整体成分检测相结合的中药质量控制新模式，同时，加强对重金属、农残、真菌毒素等检查，构建了完善的质量标准体系，32个药材饮片质量标准收入《中国药典》。积极探索新技术、新方法解决对照品缺乏、多成分定量、指纹图谱整体控制、中药化学成分信息化等关键技术问题。以LC-MS、NMR为导向，采用HSCCC、快速色谱等技术，建立对照品快速导向制备技术；采用标化提取物对照、加压溶剂提取-HPLC、HPLC-CAD、离子色谱、定量核磁等技术建立多成分含量测定；采用UPLC-DAD-ESI-MSn、NMR等技术结合化学计量学建立基于中药代谢物组的全维、多息指纹图谱；采用一维、二维液质技术，进行中药化学成分组定性、定量分析，结合多级质谱中诊断离子提取[E(DFI)MSnCs]策略及各种质谱筛选策略，实现中药体内外成分及微量成分的快速检识和鉴定；采用LC-MS-DS技术建立了全面记录中药化学成分信息的数据库，为常用中药及其复方制剂的高效分析和结构新颖化合物的高效分离提供了有力的工具。利用建立的新技术、新方法对参麦、红花、柴胡等注射液及劲酒、槐耳颗粒等10个产品进行了化学成分分析、指纹图谱研究、质量标准提升及再评价工作，提升后的标准被《中国药典》或国家药品标准收载，为我国中药注射剂及名优中成药和保健品整体质量标准提升提供了示范。三九雅安以参麦注射液、红花注射液指纹图谱检测标准实施为抓手，建立了原料GAP基地和注射剂全自动、在线控制生产线；劲牌公司以劲酒指纹图谱标准实施为契机，建立了2万吨保健酒自动化生产线。全面提升了产品质量和安全性，有效促进了临床应用和市场开拓，雅安三九药业的红花、参麦注射液销售额从2007年的0.20亿元增长到2013年的10.47亿元，利税从0.03亿元增长到1.57亿元；湖北劲酒的年销售额从2003年的3.92亿元增长到2013年的46.29亿元，利税从0.84亿元增长到14.30亿元，极大地推动了企业发展。上述研究共申请专利21项，其中18项已授权；发表论文200篇，其中SCI收载论文86篇，SCI论文他引次数为1088次，中文论文他引次数为1888次；起草的37项标准被《中国药典》或国家药品标准收载，有效地提升了相关中药的质量标准，为中药标准引领国际发展做出了重要贡献，取得了巨大的社会效益和经济效益。五、推广应用情况、经济效益和社会效益中药注射剂的安全性和有效性一直是社会关注的焦点，为了提高注射剂的安全性和质量控制水平，2000年SFDA全面启动了中药注射剂指纹图谱研究工作，作为主要承担单位，本课题组先后承担了柴胡注射液、黄芪注射液、双黄连注射液、参麦注射液、丹参注射液和参芪扶正注射液等品种的指纹图谱和再评价研究。在对生产工艺进行系统研究、分析，优化和完善工艺参数的基础上，系统研究、建立了药材、中间体和注射剂的指纹图谱。发现原柴胡注射液部颁标准中吸收度的检查主要是糠醛的吸收，并且企业内部的制备工艺经常是加酸和加盐进行反复蒸馏，以提高糠醛的含量，不仅增加了注射液的安全风险，也为造假提供便利。由于糠醛为有毒成分，原标准存在明显的不合理之处，建议删除吸收度检查，并制定糠醛的限量标准，该建议已被国家药典委员会采纳。目前柴胡注射液和黄芪注射液的指纹图谱标准已收入《国家药品标准》（见附件），并在全国生产柴胡注射液（21家企业）和黄芪注射液（7家企业）的生产企业得到应用。利用HPLC-DAD-ESI-MS/MS技术，对双黄连注射液和参麦注射液的物质基础进行了深入研究，明确了其所含化学成分；采用高效液相色谱法、离子色谱法、氨基酸自动分析仪及电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)法等对注射液中结构明确成分进行了含量测定，使结构明确成分的含量之和达到60%以上；通过对注射液的再评价，明确了药效物质基础，提高了质量标准，确保了有效性和安全性，为中药注射剂安全性再评价工作中化学成分、质量标准研究提供了示范，也为相关产品临床应用和市场开拓提供了有力保障。其中双黄连注射液的相关技术标准在8家企业推广应用，参麦注射液在2家企业推广应用，红花注射液在1家企业推广应用，见附件参加企业列表及神威药业和正大青春宝药业有限公司的推广应用证明）。除了中药注射液之外，我们还将建立的新技术、新方法应用于名优中成药和名优保健品的质量标准提高、技术改造和质量标准再评价，包括华佗再造丸（广州奇星药业）、槐耳颗粒、槐杞黄颗粒（启东盖天力药业有限公司，附推广应用证明）、宽胸气雾剂（湖北南洋药业有限公司）和劲酒（劲牌公司）等。我们在对这些复方及其单味药材系统化学成分和生物活性研究基础上，建立了其指纹图谱检测标准和系统的质量标准提升，并采用新技术、新方法对其进行深度研究，如采用LC-DAD-MSn从华佗再造丸中鉴定了110个化合物，采用离子色谱等方法建立了槐耳颗粒和槐杞黄颗粒中糖类成分的指纹图谱及其含量测定；对劲酒及其10余味单味药及中间体等进行了系统的指纹图谱研究，建立和完善了其质控标准，并以此为指导改进和优化了劲酒的生产工艺参数，从而有效地提升和稳定了劲酒的产品质量，促进了其市场占有率的提高。六、曾获科技奖励情况获奖项目名称获奖时间奖项名称奖励等级主要获奖人授奖单位威灵仙等5种常用中药化学成分和质量标准示范性研究2008.1中华中医药学会李时珍医药创新奖屠鹏飞，史社坡姜勇，马晓丰，牛锋中华中医药学会远志属药用植物化学成分、生物活性、质量控制及体内代谢研究2011.1教育部高等学校优秀科技成果奖自然科学奖二等奖屠鹏飞,姜勇,李军,张岱,贾竑晓,教育部基于活性成分的中药质量控制创新体系及其应用2012.2教育部高等学校优秀科技成果奖科学技术进步奖二等奖屠鹏飞,姜勇,史社坡,马晓丰,赵明波教育部本表所填科技奖励是指：1．省、自治区、直辖市政府设立的科学技术奖；2．中国人民解放军和有关单位设立的科学技术奖；3．原经科学技术部登记的社会力量设立的科学技术奖。七、主要知识产权证明目录（不超过10件）知识产权类别知识产权具体名称国家（地区）授权号授权日期证书编号权利人发明人发明专利有效状态发明专利一种治疗冠心病、缺血性脑中风的药物组合物及其制备方法中国ZL200410022665.92008.5.14第489243号四川远大蜀阳药业有限公司；北京大学屠鹏飞、王亚玲、赵明波、张云明有效发明专利参麦冻干粉针及其质量控制方法中国ZL200510108139.92009.5.6第494305号北京华医神农医药科技有限公司屠鹏飞;张彤梅;齐学兵;姜勇;逄剑;王婷有效发明专利用指纹图谱技术检测中国劲酒质量的方法中国ZL200510120579.62008.6.4第401122号劲牌有限公司刘胜华，李波，李先芝，屠鹏飞，鲍忠，有效发明专利柴胡注射液的质量控制方法中国ZL200710063047.22014.4.23第1388801号北京华医神农医药科技有限公司屠鹏飞、鲍忠、石子仪、姜勇、薛璟有效发明专利一种参麦葡萄糖注射液及其质量控制方法中国200510108140.12009.11.11第568041号北京华医神农医药科技有限公司屠鹏飞、齐学兵、姜勇、逄剑有效发明专一种远志的有效部位及其用途中国ZL200410000392.82007.5.16第325148号北京华医神农医药科姜勇，屠鹏飞有效利技有限公司发明专利一种有机残留物的检测方法中国ZL03153823.12006.8.2第275779号北京大学屠鹏飞，贾存勤，张洪全，李阳春有效发明专利黄芪皂苷的制备方法及其用途中国ZL200910242526.X2013.6.12第1215212号北京大学屠鹏飞、张可、马旭、马治中有效发明专利一种具有抑制神经炎症活性的化合物及其制备方法与应用中国ZL201210068849.32014.8.13第1462652号北京大学屠鹏飞，李军，姜勇，曾克武，史社坡有效发明专利一种麦冬须根有效部位及其制备方法和用途中国200510085556.62010.8.25第666894号北京华医神农医药科技有限公司屠鹏飞、齐学兵、姜勇、逄剑有效八、主要完成人情况表姓名屠鹏飞性别男排名一国籍中国出生年月1963-04-14出生地浙江黄岩民族汉身份证号归国人员是归国时间1989-05-13技术职称教授最高学历研究生最高学位博士毕业学校中国药科大学毕业时间1990-07-08所学专业生药学电子邮箱办公电话移动电话通讯地址邮政编码工作单位北京大学行政职务系主任二级单位药学院党派九三学社参加本项目的起止时间1999-07-01至今对本项目技术创造性贡献：项目负责人，负责项目的选题、立项、技术方案的制定及组织管理协调工作。对创新点1-5做出贡献。旁证材料见成果目录专利1-18，文章1-200，大会报告1-40。曾获国家科技奖励情况：八、主要完成人情况表姓名姜勇性别女排名二国籍中国出生年月1972-05-20出生地内蒙古民族汉身份证号归国人员是归国时间2010-03-28技术职称副教授最高学历研究生最高学位博士毕业学校北京大学毕业时间2003-07-06所学专业生药学电子邮箱办公电话移动电话通讯地址邮政编码工作单位北京大学行政职务二级单位药学院党派九三学社参加本项目的起止时间2000-09-01至今对本项目技术创造性贡献：对创新点1-5做出贡献，负责和参与远志、白鲜皮、赤小豆等多味中药化学成分、生物活性、质量控制，新技术、新方法在中药质量分析方面的应用及中药注射液和大品种的指纹图谱和再评价研究。旁证材料见成果目录专利1-2,4-6,9-15，文章1,3,11-14,16-21,23-24,27-28,30-32,34-36,40-41,53,56,58-63,65,67-74,76-77,84,88,90,98,100,102,104,107,112,114,121,125,126-127,132-13