抗凝药物的应用与麻醉选择

抗凝药物的应用与椎管内麻醉的选择鄞州二院麻醉科病例•患者，男性，55岁，因“1、风湿性心脏病；2、心律失常（房颤？）；3、双下肢动静脉血栓”。急诊行“左腿血栓术”；22:30分手术结束，术后至次日下午16:00期间患者出现麻醉伤口剧烈疼痛，但院方医务人员来过几次均未做任何检查并答复疼痛属正常，未引起足够重视；此时患者双腿已失去知觉，后做磁共振检查属“硬膜外脊椎血肿”；于当晚23:00实施“脊椎血肿清除术”，术后入ICU监护治疗，20天后经抢救无效死亡。死亡诊断为：“多器官功能衰竭、左下肢急性动脉栓塞、双下肢深静脉血栓形成、风湿性心脏病、心房纤颤、椎管内急性硬膜外血肿伴截瘫、肺部感染并胸腔积液、重度营养不良”。病例•小结：麻醉方式选择不当（术前已行抗凝治疗，属硬膜外麻醉相对禁忌）；术后病情观察不仔细，对可能发生硬脊膜外血肿估计不足概要•越来越多的病人在围术期服用抗凝或/和抗血小板药物，这关系到能否选择及如何实施椎管内麻醉。因此，应该了解围术期常用抗凝/抗血小板药物的药效和药代学特点，以采取合适的应对策略，来降低出现硬膜外血肿的风险。椎管内血肿•发生率：硬膜外1/150000，脊麻1/220000，随着近年围手术期血栓预防措施的广泛应用，其发生有增多的趋势•病因：•1、椎管内麻醉穿刺针或导管对血管的损伤：有资料提示，硬外置管有2.8%—11.5%硬外腔血管损伤率。•2、椎管内肿瘤或血管畸形、椎管内“自发性”出血。•3、大多数“自发性”出血发生于抗血栓和溶栓治疗之后，尤其后者最为危险•临床表现：最初为12小时内出现的严重的背痛，短时间后出现肌无力及括约肌功能障碍，最后发展到完全性截瘫。如发生阻滞平面消退后又重新出现或升高则应警惕椎管内血肿的发生•诊断：主要依靠临床症状、体征及影像学检查。正常的凝血过程血栓形成当心脏及血管内皮细胞发生损伤之后，在数秒钟内血小板就在损伤的局部沉积下来，并与暴露的血管壁的胶元纤维密切黏附。由于受损伤的内皮细胞和血小板都可以释放一种叫二磷酸腺苷的促使血液凝固的物质，随后血小板的各凝血因子先后被激活，促进了凝血过程，于是有更多的血小板在损伤的部位沉积下来，逐渐增大。此时的血栓主要由血小板、纤维素和白细胞组成，红细胞很少，所以其色泽是灰白色的，叫白色血栓。它是血栓过程中首先形成的部分，是整个血栓的头部。常用的抗凝药物分类•一、血小板聚集抑制剂：作用分子机理•环氧化酶•血小板血栓素A2•（ADP）•GPⅡb/Ⅲa复合物活化血小板+配体血栓•二、抗凝血酶•三、其它抗凝血药一、血小板聚集抑制剂药名作用原理术前停药时间阿司匹林抑制血小板的环氧酶，从而减少血栓素A2（TXA2）的生成。大剂量抑制血管壁前列环素（PGl2）合成的用。其他非甾体类药物7天氯吡格雷(波立维)抑制ADP与血小板受体的结合。继发的抑制ADP介导的糖蛋白GPlllb/llla复合物的活化7天噻氯匹定与波立维同属筛分吡啶类衍生物14天药名作用原理术前停药时间双嘧达莫(潘生丁)抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷抑制各种组织中的磷酸二酯酶(PDE)抑制血栓烷素A2(TXA2)形成增强内源性PGI2的作用。用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。12H依替巴肽阿昔单抗替罗非班抑制凝血因子I。抑制血小板糖蛋白llb/llla受体。急性冠脉综合症和介入治疗8H24-48H8H二、抗凝血酶药名作用原理临床应用术前停药时间法华林竞争性对抗维生素K的作用，抑制肝细胞中凝血因子的合成，还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用。治疗有效INR2.0-3.04-5天INR1.5利戈沙班阿哌沙班磺达肝葵钠高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。房颤预防髋关节术后防静脉血栓药名作用原理临床应用术前停药时间比戈卢定达比加群酯凝血酶直接抑制剂。凝血酶(丝氨酸蛋白酶)使纤维蛋白素原在凝血连锁时能转化为纤维蛋白，因此抑制凝血酶可防止血栓形成。2H肝素钠低分子肝素：达肝素伊诺肝素磺达肝素那屈肝素多途径通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，而增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用。其后果涉及阻止血小板凝集和破坏，妨碍凝血激活酶的形成；阻止凝血酶原变为凝血酶；抑制凝血酶，肝素化腰穿血肿2%。低分子肝素术后过早使用，风险增加。术前24H术后24H小剂量2-4H后，APTT正常。纤维蛋白溶解药药名作用原理临床应用术前停药时间尿激酶前尿激酶内源性纤维蛋白溶解系统，能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶。降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。溶栓链激酶阿尼普酶重组葡激酶组织性纤溶酶原激活物。改良链激酶，对已形成的血栓无效激活纤溶系统中期血栓预防，起效慢心梗6H的溶栓二周内无手术史AT延长临床常用凝血检查•TT凝血酶时间10－15秒，超过正常范围3秒以上为异常检测凝血、抗凝及纤维蛋白溶解系统功能的一个简便试验•APTT活化部分凝血酶时间22－36秒，超过正常范围10秒以上为异常检测内源性凝血因子见于凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ减低，纤维蛋白原缺乏症，纤溶活力增强，抗凝物质存在等。PT凝血酶原时间11－15秒，超过正常范围3秒以上为异常血浆中凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ水平的实验,是外源性凝血系统的筛选实验，适用于监测口服香豆素类抗凝血药物如华法林用量。INR值国际标准化比值0.85－1.15凝血酶原时间与正常对照凝血酶原时间之比的ISI次方(ISI国际敏感度指标)FBG纤维蛋白原2.00－4.00g/LACT激活全血凝固时间，正常80-120秒如何实施椎管内麻醉？椎管内麻醉选择的基本原则1、接受溶栓治疗的病人10天内不宜行椎管内麻醉。2、凝血功能异常者，任何时候都不宜施行。1、INR＞1.52、APTT＞40S3、血小板计数＜5万/dl此外，血小板功能异常者从实验室角度看，实施椎管内麻醉的禁忌症（一）美国局部麻醉（神经阻滞和椎管内麻醉）协会在这方面的建议如下：•1：如果使用皮下注射低剂量标准肝素，可以进行椎管内神经阻滞，但应考虑在操作完成后进行。•2：如果静脉使用标准肝素，椎管内麻醉6h前应停用•3：如果术中需要继续使用肝素，应该在硬膜外置管1h后；停用肝素6h后，当ACT和APTT正常后才可拔出导管；•4：恢复使用肝素应该在拔管1h后进行。尽可能使用低浓度局麻药，以利于早期发现神经功能异常；•5：对于使用低分子量肝素病人，椎管内穿刺应在上次应用LMWH后10-12h，术中恢复使用至少应在置管2h后；如果操作时曾反复穿刺或出血，LMWH恢复使用应推迟24h。拔出硬膜外导管应在上次使用LMWH10-12h后，恢复使用至少应在拔管2h后。如果椎管内阻滞较其它麻醉方式更适合此类病人，应考虑使用单次蛛网膜下腔阻滞，术后密切监测神经学功能。•6：对于口服抗凝药（如维生素K拮抗剂）病人，在进行椎管内阻滞前应停用3~5d，等INR正常后方可进行，硬膜外导管拔出后可以立即恢复使用。•HorlockerTT,WedelDJ,BenzonH,etal.Regionalanesthesiaintheanticoagulatedpatient:definingtherisks(thesecondASRAConsensusConferenceonNeuraxialAnesthesiaandAnticoagulation)RegAnesthPainMed,2003;28(3):172-197.（二）法国麻醉协会认为•服用阿司匹林（60~325mg/d）及其它非选择性非甾体抗炎药并不影响实施椎管内麻醉。。尽管如此，对未停用阿司匹林病人进行椎管内阻滞时，应该熟练穿刺技术，尽可能减少穿刺次数和损伤，术中严格控制血压，术后密切监测周围神经功能。•SamamaCM,BastienO,ForestierF,etal.Antiplateletagentsintheperioperativeperiod:expertrecommendationsoftheFrenchSocietyofAnesthesiologyandIntensiveCare.CanJAnaesth,2002;49(6):S26-35.（三）欧洲麻醉协会（ESA）指南：区域阻滞麻醉与抗血栓药物•既往认为，严格地遵守抗凝药物治疗与施行椎管内麻醉之间的时间间隔，并适时拔出硬膜外导管，可以减少血肿形成。随着新型抗凝药物的推出，以及更多对于服用抗凝药患者施行椎管内麻醉风险的报道，欧洲麻醉协会对以往的指南进行了更全面的修正。•为了减少椎管内阻滞麻醉中的出血风险，因此应注意避免创伤性的穿刺;脊麻由于采用细针，出血风险最低;硬膜外麻醉置管风险最高;腰椎阻滞比胸椎阻滞更易产生血肿。药物名称穿刺/导管操作或移除之前的时间穿刺/导管操作或移除之后的时间实验室检查未分离的肝素，预防，≤15000IU/天4-61用药超过5天检查血小板未分离的肝素（治疗）i.v.4-6hs.c.8-12h1h1haPTT、ACT、血小板低分子量肝素（预防）12h4h用药超过5天检查血小板低分子量肝素（治疗）24h4h用药超过5天检查血小板磺达肝葵钠（预防，2.5mg/天）36-42h6-12h抗Xa，特殊试剂检测标准利伐沙班（预防：10mgq.d.）22-26h4-6hPT,特殊试剂检测标准阿哌沙班（预防：2.5mgb.i.d.）26-30h4-6h?达比加群（预防：150-220mg）禁忌6h？香豆素INR≤1.4移除导管后INR水蛭素8-10h2-4haPTT,ECT阿加曲班4h2haPTT,ECT，ACT阿司匹林无无氯吡格雷7天移除导管后噻氯匹啶10天移除导管后普拉格雷7-10天移除导管后6h替卡格雷5天移除导管后6h西洛他唑42h移除导管后5hNSAIDs无无注意：•大剂量服用普通肝素和低分子肝素，或预防性服用药物与进行椎管穿刺或拔出硬膜外导管的间隔时间不足，都将增加硬膜外血肿的风险；•服用肝素或维生素K拮抗剂进行抗凝治疗期间，穿刺或移除导管都视为禁忌;•对于服用新型抗凝药物的患者，如水蛭素、磺达肝葵钠、达比加群、利伐沙班、及阿哌沙班等由于缺乏足够的临床观察结果，应充分考虑利弊后决定是否采取区域麻醉•椎管阻滞麻醉后，应持续监护病人直至麻醉效应减退，当怀疑出现血肿，应当早实施影像学检查。一旦确诊，应早期行椎板切除术治疗。注意•外周神经阻滞并发症较轻，但是创伤性的血肿依然可能增加发病率和死亡率••重组水蛭素的半衰期在健康志愿者60min，经肾脏排泄；阿加曲班的半衰期为45min，经过肝脏排泄，一些代谢产物可能具有生理活性，在中度肝功受损病人其半衰期延长4倍以上。•鉴于目前的医疗责任问题，北京协和医院仍然要求择期手术患者在术前停用阿司匹林至少一周以上。•对抗凝病人进行麻醉选择时，我们要考虑：是停止抗凝采用硬膜外麻醉，病人冒发生深静脉血栓及肺栓塞的危险？或是继续抗凝采用全身麻醉，病人冒出现肺部感染及心血管并发症的危险？还是抗凝同时采用硬膜外麻醉，冒椎管内出血的危险？大量文献证明，对抗凝病人的椎管内麻醉，要掌握好这个方法对病人的巨大好处与巨大危险的尺度，首先是决定是否应用这个方法，要对每个病人的危险/获益程度个体化衡量；其次是在应用时必须严格按规范处理，就能减少硬膜外血肿发生的危险。小结：对于椎管内麻醉的选择，我们要考虑：A无抗凝用药史，实验室检查正常。B有用药史，化验有异常，应采取以下作法：•停用药物↓保证有效间隔时间（特殊病例）实验室检查正常•↓麻醉技能、脊麻、硬外置管否↓每两小时评估N功能，必要时行影像学检查，及时处理。Thankyouforyourattention！•