医学遗传学重点归纳

第一章人类基因与基因组第一节、人类基因组的组成1、基因是遗传信息的结构和功能单位。2、基因组是是细胞内一套完整遗传信息的总和，人类基因组包含核基因组和线粒体基因组单拷贝序列串联重复序列按DNA序列的拷贝数不同，人类基因组高度重复序列反向重复序列重复序列短分散核元件中度重复序列长分散核元件3、多基因家族是指由某一祖先经过重复和所变异产生的一组基因。4、假基因是基因组中存在的一段与正常基因相似但不能表达的DNA序列。第二节、人类基因的结构与功能1、基因的结构包括：（1）蛋白质或功能RNA的基因编码序列。（2）是表达这些结构基因所需要的启动子、增强子等调控区序列。2、割裂基因：大多数真核细胞的蛋白质编码基因是不连续的编码序列，由非编码序列将编码序列隔开，形成割裂基因。3、基因主要由外显子、内含子、启动子、增强子、沉默子、终止子、隔离子组成。4、外显子大多为结构内的编码序列，内含子则是非编码序列。5、每个内含子5端的两个核苷酸都是GT，3端的两个核苷酸都是AG，这种连接方式称为GT--AG法则。6、外显子的数目等于内含子数目加1。7、启动子分为1类启动子（富含GC碱基对，调控rRNA基因的编码）、2类启动子（具有TATA盒特征结构）、3类启动子（包括A、B、C盒）。第三节、人类基因组的多态性1、人类基因组DNA多态性有多种类型，包括单核苷酸多态性、插入\缺失多态性、拷贝数多态性。第二章、基因突变突变是指生物体在一定内外环境因素的作用和影响下，遗传物质发生某些变化。基因突变即可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞。第一节、基因突变的类型一、碱基置换：是指DNA分子多核苷酸链中的某一碱基或碱基对被另碱基或碱基对置换、替代的突变方式，通常又称点突变。包括：1、同义突变：替换发生后，虽然碱基组成发生变化，但新旧密码子具有完全相同的编码意义。同义突变并不产生相应的遗传学表观效应。2、错义突变：替换发生后，编码某一氨基酸的密码子变成了编码另一种氨基酸的密码子，改变了多肽链中氨基酸种类的结构序列组成。3、无义突变：替换后，编码某一氨基酸的密码子变成了不编码任何氨基酸的终止密码子，引起多肽链提前终止。4、终止密码子突变：DNA分子中某一终止密码子发生单个碱基替换后，变成了具有氨基酸编码功能的遗传密码子，导致多肽链的合成非正常继续进行。二、移码突变：是指DNA多核苷酸链中插入或缺失一个或多个碱基对，导致DNA读码序列发生移动，改变密码子的编码意义。三、整码突变：基因组DNA多核苷酸链的密码子之间插入或缺失三或三的倍数个碱基，导致多肽链中增加或减少一个或多个氨基酸。四、片段突变：包括缺失、重复、重组、重排。五、动态突变：是指在DNA分子中，短串联重复序列，尤其是三核甘酸重复序列的重复次数可随着世代传递而逐代增加，这种增加达到一定程度后会产生突变效应，从而引起某些疾病。如脆性X染色体，Huntington病。第二节、基因突变的诱发因素及作用机制基因突变分为自发突变和诱发突变。自发突变是指在自然条件下发生的突变。诱发突变则是指在人为干涉情况下导致的基因突变。一、物理因素：1、紫外线：作用于细胞内的DNA，导致其结构发生变化，主要表现为DNA序列中相邻的嘧啶类碱基结合形成嘧啶二聚体。2：核辐射：引起染色体或DNA的断裂性损伤，断裂后的染色体或DNA序列片段发生重排。二、化学因素三、生物因素第三节、基因突变的特性及生物学效应基因的一般特性：多向性、重复性、可逆性、随机性、稀有性、有害性和有利性、重演性。基因的生物学效应：导致蛋白质编码区的功能异常和基因调控区的功能异常。第四节、DNA损伤的修复一、紫外线引起的DNA损伤的修复1、光复活修复2、切除修复3、重组修复二、电离辐射引起的DNA修复1、超快修复2、快速修复3、慢速修复DNA复制的特点：半保留、半不连续、双向多复制起点和终止点。第三章、人类染色体第一节、染色质1、染色质是间期细胞核内，其主要成分是DNA和组蛋白，还有非组蛋白和少量的RNA的线性复合结构，易被碱性染料染色。2、常染色质：通常位于间期细胞核的中心，螺旋化程度低，呈松散状，染色较浅而均匀，具有转录活性。3、异染色质：一般分布在核膜内层周缘和核仁周围，螺旋化程度高，不活跃。可分为兼性异染色质和结构异染色质。4、X染色质失活假说（Lyon假说）：（1）正常女性有两条X染色体，但只有一条有活性。（2）在胚胎早期，一条失活。（3）失活的染色体是随机的。（4）生殖细胞形成时，失活的染色体可得到恢复。5、X染色质数目比X染色体数目少1，正常男性无X染色质。例如：一个女性的核型是48，XXXX，在她间期细胞核中可见到3个X染色质，47，XXX，可见到2个。6、Y染色质的数目与Y染色体的数目相等。例如：核型为47，XYY的个体，细胞核中有2个Y染色质。第二节、染色体1、根据着丝粒位置可将人类染色体分为：（1）中着丝粒染色体：着丝粒位于或靠近染色体中央。（2）亚中着丝粒染色体：着丝粒位置位于染色体纵轴的1\2--5\8,分为长短相近的两个臂。（3）近端着丝粒染色体：着丝粒靠近一端，位于染色体纵轴的7\8至末端之间，此类染色体短臂较短。2、3种DNA关键序列（填空题）：（1）自主复制DNA序列（2）着丝粒DNA序列（3）端粒DNA序列3、Y染色体的存在对睾丸支持细胞的分化是必要的。因为该染色体上携带有男性性别决定因的关键基因---睾丸决定因子（TDF），它决定着胚胎发育过程中性腺原基细胞的分化方向。第三节、人类染色体核型1、核型：将一个体细胞中全部染色体按其大小和形态特征，依次排列而成的图像称为核型。2、核型分析：是将待测细胞染色体进行技术、配对、分组、并分析形态特征的过程。3、人类染色体按照大小和着丝粒，位置分为A、B、C、D、E、F、G7个组，，从大到小依次排列，A组最大，G组最小。X染色体位于C组，Y染色体位于G组。（详情见P35表格）4、G显带核型分析已成为目前临床常规应用的染色体病诊断的手段之一。5、ISCN：人类细胞遗传学命名的国际体制6、描述特定带时须写明4个内容：（1）染色体序号：（2）臂的符号：（3）区的符号：（4）带的符号。例如：1q21：第1号染色体，长臂，2区，1带。7、核型分析常用符号和术语：der:衍生染色体；i:等臂染色体；inv:倒位；p:短臂q:长臂；ter:末端；del:缺失；dic:双着丝粒；ins:插入；rob:罗伯逊易位8、人类染色体多态性：在正常健康人群中，存在着各种染色体的微小变异，包括结构、带纹宽度和着色强度等。这种恒定而微小的变异是按照孟德尔方式遗传的，通常没有明显的表型效应或病理学意义，称为染色体多态性。可分为（1）随体区变异（2）次缢痕变异（3）Y染色体变异。第四章、染色体畸变与染色体病（重点）常染色体病双雌受精双雄受精染色体病整倍性改变核内复制核内有丝分裂第四章性染色体病染色体数目畸变超二倍体染色体畸变非整倍性改变亚二倍体染色体结构畸变嵌合体一、染色体畸变（一）、染色体数目畸变1、整倍性改变：细胞的染色体在二倍体（2n）的基础上，以单倍数（n）为基数，成倍地增加或减少。（1）、双雌受精：一个正常精子与一个异常二倍体（2n）卵细胞受精，形成两种3倍体卵（3n）；69，XXX；69，XXY。（2）、双雄受精：两个正常精子同时与一个正常卵细胞受精，形成3倍体受精卵。69，XXY69，XYY。（3）、核内复制：细胞有丝分裂时，DNA复制两次，细胞只分裂一次，形成的子细胞染色体数目加倍，形成四倍体。（4）、核内有丝分裂：细胞有丝分裂时，染色体进行一次复制，但核膜没破裂，形成四倍体。2、非整倍性改变：细胞的染色体在二倍体（2n）的基础上增加或减少一条或几条，所形成的细胞或个体称为非整倍体或异倍体。（1）、超二倍体（2n+1）：在二倍体（2n）的基础上增加一条或几条染色体则构成超二倍体。超二倍体主要是三体型。（2）、亚二倍体(2n-1)：在二倍体（2n）的基础上减少一条或几条染色体则构成亚二倍体。亚二倍体主要是单体型。（3）、嵌合体：在人类中，有的个体内同时存在两种或两种以上核型不同的细胞系。PS、假二倍体（2n+1-1）：细胞的染色体数目变化涉及2条及以上的染色体，有的染色体增加，有的染色体减少，增加和减少的数目相等，细胞染色体数目仍与二倍体一样，但其染色体组成已不是正常二倍体，称为假二倍体。3、非整倍性改变机制：包括染色体不分离和染色体丢失（1）、染色体不分离：是指在细胞分裂的中后期，两条同源染色体或姐妹染色单体不能正常分开二同时进入某一子细胞，导致该子细胞增多一条染色体或减少一条的现象，染色体不分离可发生在配子形成中减数分裂，或受精卵卵裂的有丝分裂过程中。受精卵卵裂早期发生染色体不分离，可导致嵌合体的出现。（2）、染色体丢失：在细胞分裂后期染色体移动过程中，某一染色体未能与其他染色体一起移动而进入子细胞，滞留在细胞质中而丢失。发生在减数分裂中将导致子细胞缺失一条染色体，形成单体型，发生在受精卵卵裂中，将形成嵌合体。（二）、染色体结构畸变1、缺失：染色体部分片段的丢失称为末端缺失和中间缺失。（1）、末端缺失：染色体的一条臂断裂。无着丝粒片段丢失。例如：1q21断裂后，断点至长臂末端部分丢失，简式描述为：46，XX，del（1）（q21）（2）、中间缺失：是指一条染色体的一条臂上发生两次断裂形成三个片段，两断点之间的片段丢失。例如：3q21和3q25发生断裂，中间片段3q21---3q25丢失，简式描述为：46，XX，del（3）（q21q25）2、倒位：一条染色体发生两次断裂，两断点之间的片段旋转180`后重接，称为倒位。倒位分为臂内倒位和臂间倒位。（1）、臂内倒位：两次断裂发生在一条染色体的同一条臂上，中间片段旋转重接所行成的倒位。例如：1p22和1p34同时发生断裂，断点片段1p22--1p34发生倒位连接，简式描述为：46，XX，inv（1）（p22p34）（2）、臂间倒位：两次断裂分别发生在一条染色体的长臂和短臂上，中间含有着丝粒的片断旋转形成倒位。3、易位：染色体位置发生改变称为易位。包括单向易位，相互易位，罗伯逊易位。最重要的是罗伯逊易位。罗伯逊易位：是指人类近端着丝粒染色体间（D\D，D\G，G\G）发生的一种涉及整条长臂或短臂的相互易位形式。两条近端着丝粒染色体在着丝粒处或附近断裂后重新形成两条衍生染色体i，一条由两者的长臂构成，另一条由两者的短臂构成。这种易位又称为着丝粒融合。4、环状染色体5、等臂染色体二、染色体病（一）、常染色体病1、特点：先天性多发畸形：生长发育迟缓；智力低下；皮纹异常。2、概念：是由于常染色体数目或结构畸变而引起的疾病。3、主要疾病：21三体综合症：Down综合症；G1综合症。新生儿发病率为1\800，男性多于女性，比较常见。婴儿发病风险随母亲年龄增加而升高。临床特征：眼：眼裂细，向上外倾斜，眼间距宽，常有斜视；耳：耳小，低耳位；口：嘴小唇厚，舌大，常外伸，呈伸舌样痴呆；鼻：鼻梁扁平；通贯掌，小指只有一条横褶纹；患者有先天性心脏病，甲状功能低下，免疫力低；智力障碍。遗传分型：游离型：约占97%，核型为47，XX（XY），+21。发生原因：父母生殖细胞形成的减数分裂过程中21号染色体发生了不分离，形成含2条21号染色体的配子（n+21），与正常配子受精形成21三体受精卵。易位型：该种类型的21三体综合症患者具有一条第21号染色体与D组或G组染色体发生罗伯逊易位形成的衍生染色体。易位型若是同源21染色体罗氏易位，则不能有后代。嵌合型：核型为46，XX（XY）/47，XX(XY),+21；产生原因：受精卵在第一次有丝分裂后的某一次分裂过程中，21号染色体发生了不分离或21号染色体丢失，形成45/47/46三种细胞系的嵌合体，但由于45这种细胞不能存活，最终形成47/46嵌合体。21综合症发病基因主要是21q22.1（二）、性染色体病（临床表现，核型，产生原因）特点：1、性腺发育不全或两性畸形；2、智力稍差或智力低下；主要疾病：1、Klinefelter综合症：即克氏征，在