CKD概念与分期的疑问和挑战

CKD概念与分期的疑问和挑战北京协和医院肾内科李学旺李航2010年11月，杭州前言CKD概念的引出有积极的临床意义对CKD的疑问及争论是目前的话题之一对CKD的修订势在必行CKD的概念还会存在并不断完善内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值的争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订CKD的定义CKD（ChronicKidneyDisease）肾损害≥3个月，伴/不伴GFR的降低，表现为下列之一有病理异常或有肾损害的指标，包括血、尿检查异常，或影像学检查异常GFR60ml/min/1.73m2≥3个月，有或无肾损害的其他表现K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002CKD的分期期描述GFR(ml/min/1.73m2)1伴正常或↑GFR的肾损伤≥902伴轻度↓GFR的肾损伤60--893中度↓GFR30--594严重↓GFR15--295肾衰竭＜15(或透析)慢性肾病定义为肾损伤或GFR＜60ml/min/1.73m2，≥3个月。肾损伤定义为病理学异常或存在损伤标记，包括血或尿检验或成像研究异常。K/DOKI（KidneyDiseaseOutcomeQualityInitiative）：AmericanJournalofKidneyDiseases,February2002CKD概念的历史2002年，NKF/KDOQI，首次正式提出了慢性肾脏病（CKD）的定义，分期，涵盖了慢性肾病临床评估，分级以及危险分层等各个方面。2004-2006年，经过KDIGO的再次修改及确认，CKD成为对各种原因所致慢性肾脏疾病（病程三个月以上）的统称目前被普遍应用于各种肾脏病及非肾脏病的国际学术期刊，并被录入国际疾病分类代码（ICD）第9版，成为正式疾病的分类名词。CKD概念的意义和价值该体系统一了疾病的命名，便于推广使用和促进医生，护士，患者及家属，研究者及法律制定和政府决策者进行交流。自指南发布以来，对于CKD的关注程度得到了大幅提升，CKD分期系统对于公共卫生政策产生了深远的影响。“CKD已成为全球性的公共卫生问题”这一理念已经被广泛接受有益于建立CKD的公共健康模型，建立不同分期的防治计划，尤其是早期识别和防治CKD概念和分期的意义和价值关于肾脏疾病的科学研究的数量呈指数性增长，而统一的CKD定义和分期也使得各研究之间可以进行比较和循证医学荟萃分析。而鉴于eGFR预测公式在该体系中的重要性，关于eGFR预测公式的研究也取得了重大的进展基于CKD分期体系进行的若干项流行病学研究，提供了世界范围内不同国家和地区CKD的发病率，CKD概念和分期的意义和价值改变临床医生的态度和行为过去：绝大多数早期CKD患者被漏诊现在：越来越多心内科，内分泌医生逐渐形成肾功能评估与延缓肾功能减退的观念肾内科医生对CKD患者CVD的关注能引起医学分科的改变吗？内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值得争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订CKD诊断和分期标准的疑问由于制定之时并不存在目前得到的大规模研究的数据，KDOQI分期系统本身正受到基于该系统进行的各项研究的质疑甚至否定。慢性肾脏病（CKD）分期（理想的分布）5期＜154期15～293期30～592期60～891期≥90肾小球滤过率ml/min/1.73m2发生率ESRD（终末期肾病）CKD的实际的分布与想象的大相径庭CKD诊断和分期标准的偏差KDOQI-CKD分期系统是一个数字化的体系，1期到3期患者GFR水平是应呈线性变化的CKD3期中患者所占的比例最大（7.7%/13.1%），超过了CKD1期和2期的患病率之和（5%）CKD4期和5期在美国人群中患病率均为0.2-0.4%，这表明CKD3期患者很少进展至4期和5期CKD患者中男女比例为0.6/1，却与ESRD患者中男女比例相反原因分析在CKD的定义和分期体系中，CKD的诊断与病因无关，而疾病的严重程度则仅根据肾小球滤过率水平来进行分级。而实际上单凭eGFR极易造成CKD诊断的泛化。技术原因定义和分期的不合理技术原因研究对象的取样是否合理eGFR公式的问题eGFR-EPI公式时相问题血肌酐和微量白蛋白的测定问题间隔三个月的两次尿微量白蛋白（ACR方法）测定结果的可重复性较低，符合率仅为58.5%血肌酐正常值8097106132CKD患病率被过高估计KDOQI指南中关于CKD的定义中至关重要的是诊断的时间要素，即肾脏损伤的标志或eGFR下降至少持续3个月以上。然而，大多数研究采用的是单次测定血清肌酐水平，这就不符合KDOQI对CKD的定义中关于“时间要素”的要求。如果在3个月之后对于基线测定诊断为CKD3期的患者复查血清肌酐水平，则有25-30%的患者的诊断会被修改。对时间要素的忽视是导致患病率过高估计的原因。令人怀疑的流调结果CKD的人群患病率为10.3%～16.3%进展至严重肾功能不全或衰竭（CKDIV和V期）的患病率（0.2-0.4%）CKD3期患者占全部CKD患者的比较高达58.8%令人怀疑的流调结果有理由对“CKD患病率”进行质疑我们被忽悠了吗？谎言？造成患者不必要的心理负担浪费宝贵的医疗资源2009年6月连KDOQI本身也发表声明指出，需要严肃对待CKD的过度诊断和不合理定义的问题，以免干扰CKD预防措施的指导和治疗策略的实施。内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值得争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订eGFR界定值的选择存在争议老年人的CKD问题使用MDRD公式计算得到的平均eGFR在高龄（70-79岁）男性为70ml/min/1.73m2，女性为63ml/min/1.73m2。第五百分位数值分别为50ml/min/1.73m2和47ml/min/1.73m2。这表明有很大一部分“健康”人使用目前的分期系统会被划分入CKD3期，尽管这些患者并没有任何肾脏损害的标志以60ml/min/1.73m2为诊断标准未考虑与GFR下降相关的年龄和性别因素。GFR随年龄出现下降，而且在女性中数值略低于男性。目前尚不清楚这种eGFR的“生理性”下降是否存在病理意义eGFR界定值的选择存在争议分期系统采用的正常GFR指标来源于1950年进行的一些研究结果，这些忽略了人群中普遍存在的生物多样性，并未在更大范围的人群中得到验证。事实上，除年轻男性外，大多数人的GFR低于90ml/min/1.73m2。使用该值作为界定值过于简单，许多研究者建议采用各年龄段人群GFR的第5百分位作为界定值。内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值得争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订CKD3期---最有问题流行病学研究显示CKD3期的患病率为2.4%-18.5%，占全部CKD患者的56%NHANES研究显示：1999-2004年美国诊断的CKD3期患者76%ACR正常，在CKD3期患者中，只有24%会出现微量或大量白蛋白尿37%超过70岁，60%以上超过60岁，女性与男性之比为1.75：1CKD3的疑问仅有不到1/3的CKD3期患者有微量白蛋白尿。大约2/3的CKD3期患者无微量白蛋白尿，这些“患者”发生心血管疾病的风险与没有CKD的一般人群无异只有不到10%的CKD3期患者知道自己有慢性肾脏疾病CKD3期---最有问题CKD3期对于ESRD的预测效力差。CKD3期中，96%的患者eGFR位于45-59ml/min/1.73m2之间，与eGFR60ml/min/1.73m2的人群相比，其进展至ESRD的HR为6.7CKD3期中，4%的eGFR位于30-44者，则进展至ESRD的HR为18.80内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值得争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订CKD分期对ESRD的预测—忽略了蛋白尿的价值JASN20:1069-1077,2009结论：分期系统在预后判断方面存在严重的缺陷MRFIT研究显示：eGFR60ml/min同时尿蛋白试纸阳性的CKD1期和2期患者进展至ESRD的风险高于尿蛋白试纸阴性的CKD3期甚至4期的患者。如果一个分期系统中，较早期（1-2期）的患者比较晚期（3-4期）的患者发生不可逆病变（ESRD）的风险高，则表明该分期系统在预后判断方面存在严重的缺陷。CKD对ESRD的预见性的指标中应有蛋白尿目前的分期CKD3，4(eGFR15to59ml/minper1.73m2)将包括一般人群中约4.7%的患者，其中约69.4%将进展到ESRD而结合ACR及eGFR的分期，仅包括一般人群中约1.4%的患者，其中约65.6%将进展到ESRD.将白蛋白尿列入CKD定义和分期标准可提高对ESRD的预测效力，缩小筛查后转诊的患者数量，减轻因过度诊断造成的医疗负担CKD分期对CVD的预测价值PREVEND研究CKD1、2、3期患者之间不存在CVD风险的显著差异。多项研究也证实联合ALB/Cr比值和eGFR同样可以大大提高CKD分期对CVD风险的预测。Circulation.2007;116:85-97分级GFR,mL/minper1.73m2CV风险（比值比，单变量）1≥90取决于蛋白尿水平260~891.5330~592~4415~294~105＜15或需透析10~50ESRD需肾移植20~1000根据CKD分级的CV风险与无CKD人群相比，不同年龄研究人群风险升高结果为：年龄越小，相对风险越高。微量白蛋白尿增加CV风险2～4倍。肾功能与心血管疾病危险比率的关联结论：CKD在预测CVD中应有蛋白尿参数1、2、3期的CKD患者，CVD死亡与CVD事件无明显差异蛋白尿与eGFR均为预测CVD死亡及CVD事件风险的独立指标内容CKD的定义、分期及临床价值对CKD分期标准的疑问关于CKD争论的焦点eGFR界定值得争议对CKD3期的争议CKD分期对预后预测价值的争议CKD分期应进行修订针对这些争议和挑战合理的CKD定义和分期应更多的基于病人的预后，而非医生的需求;更多队列研究的资料应更多基于循证医学证据，而非个人观点客观分析和修订KDIGO于2009年10月于英国伦敦召开专家委员会，就CKD定义和分期的修订进行了启动3年计划汇总全球对于CKD患者的随访资料，以预后为硬终点，评价eGFR及尿蛋白与终点事件的关系，进而客观分析现行CKD的诊断和分期系统的问题。来自这些队列研究的初步结果表明eGFR60ml/min/1.73m2与白蛋白(ACR30mg/g)是死亡的独立危险因素，仍是CKD预后指标；CKD1-2期患者死亡风险增加，所以仍支持CKD1-2期是疾病；年龄大于等于65岁及小于65岁患者虽然死亡风险有不同，风险曲线形式相似，因此不支持按年龄区分CKD的分期。CKD3期患者在eGFR45-60及30-45ml/min/1.73m2预后不同，CKD3期将进一步区分为CKD3a和CKD3b；即使相同的eGFR分期，预后也将随白蛋白尿而不同白蛋白尿GFR3030-3003001正常或增加902轻度60-903a轻-中度45-593b中-重度30-444重度15-295肾衰15CKD分期小结CKD的患病率被过高估计原因包括流行病学研究设计和方法学的问题，但更重要的是CKD的