ACS抗栓治疗的平衡临床获益和出血风险(李博)

ACS抗栓治疗的平衡临床获益和出血风险广西心血管病研究所广西医科大学附属第一医院李浪近20年ACS抗栓治疗的变化趋势出血发生率（%）各试验出血发生率ACS抗栓治疗面临的棘手问题：出血30天内非CABG大出血比心梗更增加一年的死亡率28.9%12.5%8.6%3.4%BothMIandMajorBleeding（N=94）MajorBleedingonly（withoutMI）（N=551）MIonly（withoutMajorBleeding）（N=611）NoMIorMajorBleeding（N=12,557）1yearestimate28.9%12.5%8.6%3.4%0306090120150180210240270300330360390051015202530DaysfromRandomizationMortality（%）心梗+大出血大出血心梗GRACE：出血显著提高ACS的死亡率MoscucciMet,etal.EurHeartJ2003;24:1815-1823In-hospitaldeath(%)**********p0.001overallUANSTEMISTEMIP=0.001P0.001小出血患者一年内的MACE及停用抗血小板药事件显著增加抗栓的平衡防止出血事件和防止缺血事件一样重要出血风险与年龄、体重、姓别及CrCl等密切相关出血带来死亡、心梗和卒中的高风险获益与风险：氯吡格雷负荷量和日剂量替格瑞洛的有效性和出血风险普拉格雷的有效性和出血风险ClopidogrelTicagrelorPrasugrel氯吡格雷负荷剂量多高为好？Anevidence-basedwayCURRENTOASIS7:氯吡格雷600mg降低PCI患者缺血风险需输血治疗及严重、大出血显著增加ClopidogrelStandardN=12579DoubleN=12508HazardRatio95%CIPTIMIMajor10.951.041.090.85-1.400.50CURRENTMajor22.02.51.251.05-1.470.01CURRENTSevere31.51.91.231.02-1.490.03RBCtransfusion≥2U1.762.211.261.06-1.510.01CABG-relatedMajor0.91.01.100.85-1.420.481ICH,Hbdrop≥5g/dL(eachunitofRBCtransfusioncountsas1g/dLdrop)orfatal2Severebleed+disablingorintraocularorrequiringtransfusionof2-3units3Fatalor↓Hb≥5g/dL,sighypotension+inotropes/surgery,ICHortxnof≥4unitsOASIS-7东亚患者哪种负荷剂量更优相对低体重相对欧美人种，亚洲患者对同剂量血小板ADP抑制剂有更大的血小板抑制率已有数据证实抗血小板治疗时，亚洲患者有更高（达2倍以上）的出血事件发生率300mgVs.600mgABKAMIRSTUDY试验背景•Current-OASIS7中只有2.6%是韩国患者，他们的状况影响不了整个试验的结果•对于亚洲的STEMI直接PCI患者，有必要验证他们和欧美人种氯吡格雷负荷剂量的差异Tothebestofourknowledge,ofthe25,087patientsenrolledCURRENT-OASIS7,therewere640Koreanpatients(about2.6%),2thissmallnumbercouldnotinfluencethewholeresults.ItcouldbenecessarytoclarifyadetaileddifferencebetweenpatientsofAsianandWesterndescentinregardtotheoptimalloadingdoseofclopidogrelinAsianSTEMIpatientsundergoingprimaryPCI.1.BuonamiciP,MarcucciR,MiglioriniA,etal.Impactofplateletreactivityafterclopidogreladministrationondrug-elutingstentthrombosis.JAmCollCardiol2007;49:2312-7.2.MehtaSR.CURRENTOASIS7trialresults:arandomizedcomparisonofaclopidogrelhighloadingandmaintenancedoseregimenversusstandarddoseandhighversuslowdoseaspirinin25,000patientswithacutecoronarysyndromes.Availableat:结论对于亚洲STEMI直接PCI患者，氯吡格雷300mg和更高负荷剂量有相同疗效。相对于300mg,600mg没有增加益处。个体化负荷剂量氯吡格雷研究项目牵头单位：北京安贞医院项目负责人：吕树铮教授研究背景•CURRENTOASIS7安全性终点氯吡格雷双倍负荷剂量组与单剂量组比较,大出血和严重出血显著增加大出血(2.0%vs2.5%,p=0.01)严重大出血(1.5%vs1.9%,p=0.03).forstandardvsdoubledoseclopidogrel,respectively•本试验探索中国患者个体化负荷剂量是否有更佳疗效和安全性？技术路线用药前测ADP聚集率、血常规、肝功能首剂300mg泰嘉首剂300mg波立维PCI+75mg泰嘉PCI+75mg波立维30天门诊随访华法令+培达ACS及稳定心绞痛患者随机入选服药2hrsADP聚集率用药3th天ADP聚集率华法令+培达病人出院观察血常规、肝功能及不良反应不合格不合格300mg泰嘉300mg波立维服药2hrsADP聚集率服药2hrsADP聚集率不合格300mg泰嘉服药2hrsADP聚集率不合格不入组300mg波立维服药2hrsADP聚集率不合格不合格不入组合格合格合格合格合格合格观察指标：•ADP介导的血小板聚集率•PCI一个月内患者支架内血栓发生率、心血管不良事件•安全性和不良反应010203040泰嘉组对照氯吡格雷组服药前服药后2小时服药后3天42.85±12.7632.35±11.4524.30±10.5639.36±15.2828.55±11.8724.88±9.37两组2h及第3天与服药前均有差异P0.001泰嘉更优两组服药2小时后、服药第3天较服药前血小板聚集率明显降低43.2%36.7%治疗用药第一次服药后2hADP介导的血小板聚集率（%）第二次服药后2hADP介导的血小板聚集率（%）发生率泰嘉组51443/104(2.9%)51445248对照氯吡格雷组52126/101(6.0%)51435045583687335352血小板聚集率≥50%而服用负荷剂量2次（共计600mg)的例数泰嘉组需多次服用负荷量的例数更少研究结果有效性分析安全性分析：不良事件个体化使用氯吡格雷负荷量有良好的疗效并提高安全性，出血发生率1.46%━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━不良事件名称泰嘉组对照组──────────────────────肝酶升高33/104(2.9%)44/101(4.0%)消化道出血011/101(1.0%)妇科出血011/101(1.0%)腹泻11/104(1.0%)11/101(1.0%)左股动脉穿刺部位出血011/101（1.0%）白细胞计数减少00合计44/104(3.9%)88/101(8.0%)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━中国老年患者更要注意到出血风险纪宝华，中国医学论坛报北京协和医院47名专家中，因服用双联抗血小板药物而导致中、大出血、危及生命或需住院、输血/输血小板的病例共8例(ASA75~100mg/d,氯吡格雷75mg/d,未用负荷剂量)提示老年患者的双重抗血小板治疗所致严重出血的比例远远超过国外2.1%将国外中老年人群的用药剂量用至国人老年患者存在一定的不确定性比较50mg和75mg氯吡格雷治疗脑梗塞患者的疗效及安全性日本厚生省1110例患者终点分析有利50mg日本PCIDES后一个月内50mg试验低于日本PCI治疗中早期血栓发生率0.65%(0.5-0.8%)日本药理试验B及Ⅲ期A、B中1036例患者日本厚生省分析临床药理试验B及Ⅲ期A、B中1036例患者氯吡格雷剂量低日剂量中日剂量高日剂量≤25mg25mg-50mg75mg出血等不良反应12．0%12．5%34．3%日本50mg试验分析氯吡格雷50mg有利于中国患者比较50mg和75mg氯吡格雷治疗PCI患者的疗效及安全性北大一院和上海中山牵头1210例患者50mg氯吡格雷与100mg阿司匹林对比试验解放军总医院南楼心内科李小鹰泰嘉使血小板聚集率降得更多43.4%vs.28.5%胃镜确诊出血更少3.3%vs.9.7%PCIDES后一个月50mg试验上海胸科医院整体事件有利于50mgPCI术后氯吡格雷50vs.75mg的疗效分析珠江医院心内科PCI3个月内心绞痛及急性亚急性血栓两组无差异50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效对比研究上海中山医院等多中心50mg泰嘉与250mg噻氯匹定疗效同等基于中国患者的利益—泰嘉50mg研究PLATO：替格瑞洛疗效与出血风险RRR=16%随机化时间(天)060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelorPLATO：替格瑞洛疗效与出血风险3.82.20.24.52.80.3012345氯吡格雷(P=0.03)RRI=19%出血率(％)(P=0.03)RRI=25%致命性颅内出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)(P=0.06)RRI=87%非CABG相关PLATO大出血非CABG相关TIMI大出血颅内出血PatientswitheventsFromKaplan-Meieranalysisprasugrel(%)Clopidogrel(%)RelativeRiskReduction(%)a(95%CI)pUA/NSTEMIN=5044N=5030CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.311.218.0(7.3,27.4)0.002CVdeath1.81.82.1(-30.9,26.8)0.885NonfatalMI7.19.223.9(12.7,33.7)0.001NonfatalStroke0.80.82.1(-51.3,36.7)0.922STEMIN=1769N=1765CVdeath,nonfatalMI,ornonfatalstroke9.812.220.7(3.2,35.1)0.019CVdeath2.43.326.2(-9.4,50.3)0.129NonfatalMI6.78.825.4(5.2,41.2)0.016NonfatalStroke1.21.1-9.7(-104.0,41.0)0.77aRRR=(1-HazardRatio)x100%.Valueswithanegativerelativeriskreductionindicatearelativeriskincrease.：TRITON–T