GLP

1药物非临床研究与GLP药剂学教研室赵子明2第一节概述一、GLP的概念二、GLP的发展三、GLP的目的四、常用术语3一、GLP的概念GLP（GoodLaboratoryPracticeforNonclinicalLaboratory/SafetyStudies）译：药物非临床研究质量管理规范4一、GLP的概念定义：GLP就是对从事药物非临床实验研究的规划、制定SOP、方案设计、执行实施、管理监督、原始记录和总结报告等各项工作和有关条件提出的实验室质量管理的法规性文件。5药品非临床研究在实验室条件下，用实验系统进行的各种药学研究（药物开发、筛选、药理学试验、药效学试验），毒性试验（单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验与评价药物安全性有关的其它试验）。一、GLP的概念6临床前安全性评价的重要性本质：为药学和临床之间合理搭建了桥梁；目的：为了减少临床研究的风险性、提高临床研究的成功性、提高临床研究设计的合理性，是药物进入临床（人类）前的最后一道屏障；经济：对药物非临床安全性评价的投入是最经济的投入，通过药物非临床安全性评价发现严重的毒性反应，可以及早终止新药的研究，避免进一步的临床试验和临床风险，节省大量研发费用。7二、GLP的发展历史和现状起因——反应停惨案沙利度胺是1953年由一家德国公司合成，发现它能在妇女妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并有安眠作用。因此又被叫作“反应停”。反应停”被大量生产销售，仅在联邦德国就有近100万人服用过“反应停”。但随之而来的是，许多出生的婴儿都是短肢畸形，形同海豹，被称为“海豹肢畸形”。1961年证实是孕妇服用“反应停”所致。该药被禁用，受其影响的婴儿已多达1.2万名。8反应停惨案企业在申请前研究过“反应停”对怀孕大鼠和孕妇的影响。调查结果发现，大鼠和人不同，体内缺少一种把“反应停”转化成有害异构体的酶，不会引起畸胎。“反应停”的副作用则发生于怀孕初期（怀孕前三个月），即婴儿四肢形成的时期，而企业所试验的孕妇都是怀孕后期。“反应停”重生：一名医生偶然发现“反应停”对麻风结节性红斑有很好的疗效。经慎重研究后，1998年，FDA批准“反应停”作为治疗麻风结节性红斑的药物上市，美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。“反应停”还被发现有可能用于治疗多种癌症。9二、GLP的发展历史和现状1935-1937美国：二硝基酚减肥引起白内障、骨髓抑制，死亡177人；1954-1956法国：有机锡胶囊事件，207人视力障碍，其中102人死亡—急性毒性仅观察24小时，未观察到神经毒性；1966-1972日本：氯碘喹啉事件，上千人失明或下肢瘫痪—长期毒性不完善。10GLP实施之前存在的问题1.实验设计不充分，实施不仔细，分析、报告不准确；2.实验记录不及时、不准确、不完整，原始记录及受试样品的保存欠妥；3.没有实施保证数据可靠的质量保证工作，也没有适当的监督人员。11GLP实施之前存在的问题4.没有保证研究人员具有资格并按受培训；5.忽视实验室规章制度，动物管理和资料保存办法；6.没有充分监督全部或部分合同实验室进行的研究；7.提交报告前，未核对报告中数据的准确性和完整性。121972年新西兰在“实验室注册法”中最先提出标准化管理的概念；1973年丹麦提出“国家实验理事会法案”；1976年美国开始试行GLP；1978年美国作为联邦法规颁布；1979年美国作为联邦法正式生效；1981年国际经济合作与发展组织（OECD）制定了GLP原则；80年代中日本、韩国、瑞士、瑞典、德国、加拿大、荷兰等国制定了自己的GLP。GLP的发展131.野金针菇致白内障；2.小柴胡汤“肺炎”；3.马兜铃酸“肾衰”；4.鱼腥草注射剂“过敏性休克”；5.双黄连注射剂致死；6.清开灵注射剂致过敏；GLP的发展——国内14①1991.3开始起草。②1993.8定稿，九章40条。③1993.12科委16号令公布。④1998.11国家药品监督管理局组织修改GLP。⑤1999.10国家药品监督管理局发布，共九章37条。⑥2003.8CFDA发布《药物非临床研究质量管理规范检查办法（试行）》，共九章45条。⑦2007.4CFDA发布《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，共七章37条。我国开展GLP的情况15CFDA首批认可的GLP中心1.北京国家新药安全评价监测中心2.上海国家新药安全评价研究中心3.沈阳国家新药安全评价研究中心4.江苏省药物安全性评价中心我国开展GLP的情况16三、GLP制定的目的GLP第一章第一条：为提高药物非临床研究的质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性，保障人民用药安全。目的在于严格控制新药等安全性评价的各个环节，即严格控制可能影响实验结果准确性的各种主客观因素，如保证实验研究人员的素质，实验设计慎密合理，各种实验条件合格，数据完整准确，总结资料科学真实等。17三、GLP制定的目的1.提高实验数据质量，确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；避免偶发变动，避免和降低实验中的各种误差。18表1影响生物试验的主要因素及其特点因素特点实例绝对变动人类无法控制的机体及环境的变动季节、性周期、24h节律、成长变动等相对变动实验处置、操作而产生的机体反应性变动，预知及可控给药、手术、实验感染、禁食等偶发变动偶发的变动，无规律性，是引起实验误差的主要因素动物自然感染、试验操作误差、药品调制及记录错误等19误差常见的误差1.系统误差2.偶然误差3.过失误差201.系统误差定义：指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的。例：动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性差异；仪器的精确度；试剂的纯度；检测者的感官误差等。212.偶然误差定义：是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。例：动物饲养室的条件发生变化；实验动物质量的控制不严；试剂变质或过期；仪器故障。223.过失误差定义：是由实验者的过失造成的。例：试验药品保存不当；数字的记录、计算失误；器皿消毒或清洁不够；标本处理不当；仪器操作错误；患病动物的治疗用药不当。23三、GLP制定的目的力求：降低系统误差；避免偶然误差；杜绝过失误差。24三、GLP制定的目的2.提高国际间安全性实验数据相互利用率节省了人力、物力及新药开发时间，降低新药开发成本。25四、常用术语1.实验系统系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。2.质量保证部门指非临床安全评价研究机构内履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门。3.供试品指供非临床研究的药品或拟开发为药品的物质。26五、常用术语4.原始资料指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。5.标本指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。27第二节GLP的基本内容28GLP的基本内容非临床研究质量管理认证及监督29GLP的基本内容一、对组织机构和人员的要求二、对仪器设备和实验材料的要求三、对实验设施的要求四、标准操作规程（SOP）五、对研究工作实施过程的要求六、对档案及其管理工作的要求七、实验室资格认证及监督检查30一、组织机构和人员QAU非临床研究机构负责人指定保证任命指导报告报告监督监督质量保证部门担任人指定专题负责人实验工作人员QualityAssurance,QAQualityControlQC31指定主计划表，决定某项研究开始制定实验方案任命专题负责人修改补充SOP实验的具体实施制作总结报告整理资料、档案及实验标本通知QAU机构负责人机构负责人专题负责人专题负责人及实验人员专题负责人专题负责人1.QAU审查2.机构负责人批准1.QAU审查2.机构负责人批准档案室负责人审批1.专题负责人签字2.QAU审查和签署意见3.机构负责人批准1.QAU检查321.机构负责人岗位职责（1)全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理；（2）建立工作人员的学历、专业培训及工作经验的档案材料（3）确保各种设施、设备和实验条件符合要求；（4）确保有足够数量的合格的工作人员，并按规定履行其职责；（5）聘任质量保证部门的负责人，并确保其履行职责；（6）制定主计划表，掌握各项研究工作的进展；（7）组织制定和修改标准操作规程，确保工作人员掌握相关的标准操作规程；（8）每项研究开始前，聘任专题负责人，应记录更换的原因；（9）审查批准实验方案和总结报告；（10）及时处理质量保证部门的报告，详细记录采取的措施；（11）确保供试品、对照品的质量和稳定性符合要求；（12）与协作或委托单位签订书面合同。33专题负责人（StudyDirector,SD），又称为研究指导者或项目负责人或课题负责人，负责组织实施某项研究工作的人员。SD是由GLP机构或实验室的负责人聘任、任命或指定的。2.专题负责人岗位职责34试验开始前，制定试验方案（或接受委托单位提供的实验方案），送交QAU审察和实验室负责人审批。然后将整个试验的日程安排分送给与各试验有关的业务部门，同时必须检查已有的SOP是否适用于该项试验，是否需要修改和补充。2.专题负责人岗位职责35试验过程中，SD要检查各业务部门执行实验方案和SOP的情况，检查实验工作记录、存在和可能出现的问题及采取的处理措施并及时记录备查。2.专题负责人岗位职责36试验结束后，SD撰写出总结报告。然后将实验方案、各种原始记录、各种标本及总结报告等按GLP的规定送档案室保管。2.专题负责人岗位职责373.实验工作人员岗位职责（1）学历、知识结构、专业培训、工作经验和业务能力；（2）熟悉GLP，严格执行有关的标准操作规程；（3）及时、准确和清楚地进行试验记录，向专题负责人书面报告；（4）根据工作岗位的需要着装，遵守健康检查制度，确保供试品、对照品和实验系统不受污染（5）定期进行体检，患有影响研究结果的疾病者，不得参加研究工作；（6）培训、考核，并取得上岗资格。384.人员培训自我培训为主——在实际工作中培训有目的有选择地培训——根据工作需要有针对性地培训——根据专业有意识地培训——根据特长交流式培训——碰到问题及时讨论交流自我学习——图书资料，学习环境和条件395.QAU质量保证部门（QualityAssuranceUnit,QAU）指非临床安全评价研究机构内履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门，或者负责保证其各项工作符合GLP规范要求的部门。对GLP的监督主要体现在QAU的建立上，QAU是GLP建设的关键。40A）QAU的作用1.观察和记录整个研究过程，包括仪器设备、人员素质、测试方法、观察记录、SOP执行和总结报告以及归档与管理，找出不符合GLP要求的因素，防患于未然。2.对已发生的错误，提出有效的纠正措施，以免日后造成更大的损失。41B）地位他们不参与具体的实验操作，也不是研究机构的管理者,确切地说他们更像CFDA派在企业的检查员。质量保证部门的职责是行政监督而不是技术研究，负责质量保证的人员与负责研究工作的人员应严格分开，且相互独立。42C）人员组成由专职人员组成，人数不少于机构总人数的5%；有专门的QAU负责人。43QAU负责人QAU应有专门的负责人，职责是：1.指定每一试验项目的质量保证责任人（必须是不参加该试验项目的人员，即能够以“第三者”的身份和客观的立场进行审查）；2.制定QAU的工作计划并检查其实施情况；3.确认项目负责人和质量保证责任人是否称职，以及试验是否严格按GLP和SOP进行；444.确认本机构中进行的各类工作符合GLP的要求及最终报告的正确性；5.SOP、总体工作计划、实验方案、实验设施相关资料复印件等重要资料的保存。QAU负责人45D）QAU和研究人员的关系1.QAU的任务是发现研究者工作中的失误和质量隐患。2.二者是合作者，不是对手。3.有共同的目标，即保证药品安全性评价数据的真实可靠