胰岛素发展史

胰岛素发展史及临床常用胰岛素制剂提纲•糖尿病流行病学现状•胰岛素发展史•临床常用胰岛素品种介绍•各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用糖尿病流行的全球趋势:2007-2025(百万)IDFAtlas200646.580.373%67.099.448%10.418.780%24.544.581%53.264.121%28.340.543%16.232.7102%World2007=246million2025=380millionIncrease55%07-08全国糖尿病、代谢综合征调查:不同年龄和性别的DM患病率(20y)各权威指南推荐的血糖达标标准IDF(2005)1ACE/AACE(2007)2ADA(2006)3IDF(2007)4中国(2004)5HbA1c目标（％）6.56.576.56.5FPG目标(mmol/L)665-7.25.54.4-6.1PPG目标(mmol/L)87.8107.84.4-8.01IDFClinicalGuidelinesTaskForce.Brussels:IDF,20052ACE/AACEDiabetesRoadMaps：AACE,20073DiabetesCare2006;29(Suppl.1):S4-S42.4IDFGuidelineforManagementofPostmealGlucose:IDF,20075中国糖尿病防治指南，2004对于病人个体而言，HbA1c的控制目标应该是，在不发生严重低血糖的情况下，尽可能控制到接近正常水平（＜6.0%）——ADA20062006Diabcare-China：多数中国2型糖尿病患者的血糖并未达标PanCY,etal.CurrMedResOpin2009;25:39-45.9.7%26.8%17.8%41.1%0%20%40%60%80%100%1998年2006年HbA1c达标率(%)HbA1c6.5%HbA1c7.0%随病程进展细胞功能逐渐下降，越来越多的病人需要胰岛素治疗(UKPDS57)152150143138126132121127116123234560204060GICI接受胰岛素拒绝胰岛素需要添加胰岛素的患者（%）1591591每年患者人数随机化后年数Wrightetal.DiabetesCare2002;25:330–3362005IDF糖尿病治疗指南：当口服药物和生活方式干预不能使血糖达标时（一般当HbA1c7.5%时），应开始胰岛素治疗53％OHA存在继发失效的问题•继发性失效的定义：–研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于10mmol/L(180mg/dl)。•ADOPT研究显示：–使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。StevenE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.提纲•糖尿病流行病学现状•胰岛素发展史•临床常用胰岛素品种介绍•各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923动物胰岛素1973单组分胰岛素1987人胰岛素1996胰岛素类似物1938NPH1953长效胰岛素胰岛素问世前的糖尿病•胰岛素发现以前糖尿病是一种绝症，尤其是青少年患者–生长发育停顿–常在一次次酮症酸中毒袭击中死亡•“饥饿疗法”：–美国糖尿病专家FrederickAllen提出用“饥饿疗法”来降低血糖及尿糖–绝食间以低卡饮食(300～800千卡)–减少了酮症酸中毒昏迷的次数,挽救了一些患者的生命–但患者只是在悲惨无望的生活中延续生命,平均存活时间只有两年胰岛素的发现1869年发现胰腺的细胞团块（isletsofLangerhans）--德国PaulLangerhans--与外分泌腺管没有联系，但不知其功能1889年胰腺与糖尿病的关系--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1900－1920年多位科学家曾从事胰腺提取降糖物质研究--但都未继续到确认其临床疗效。1921年制备出胰岛素，于1922年在糖尿病人明确了疗效--Banting和Best1923年诺贝尔奖授予胰岛素的发明者上左：FrederickG.Banting(1891-1941)上右：JamesB.Collip(1892-1965)下左：CharlesHBest(1899-1978)下右：J.J.R.Macleod(1876-1935)TedRyder首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素治疗前胰岛素治疗后早期胰岛素分离后存在的问题数量不足，无法满足临床应用作用时间短暂，需频繁注射酸性溶液，导致注射疼痛制剂不纯，形成脓肿和免疫反应人胰岛素分子结构sA1B1A21B30sssss淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基动物胰岛素氨基酸组成上与人胰岛素的差别及其副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸动物胰岛素的发展：纯度和作用时间1926年重结晶胰岛素--于40年代开始广泛应用1936年PZI--与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH--N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素--离子交换技术、分子筛技术人胰岛素生产的历史生产年代技术发明的科学家1963年从人尸体胰腺中提取Mirdky等1974年从氨基酸中化学合成Sieber等1980年通过猪胰岛素的酶置换Markussen1981年通过DNA技术生物合成Goeddel等及Chance等人胰岛素的特点•与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致•以酵母或细菌为宿主基因合成•免疫原性低•副反应少•使用剂量少：•由动物胰岛素转换为人胰岛素，平均剂量减少15％-30％•安全，不具有动物传媒感染的危险性生理胰岛素作用模式常规人胰岛素皮下注射常规人胰岛素与生理性胰岛素作用比较•快而高的早期时相胰岛素分泌•起效慢，峰值低且延迟。•餐后血糖控制不佳•低血糖发生风险增大•餐前30分钟注射，依从性差**OvermannH,etal.DiabetesResClinPrac1999;43:137-142.为什么要研发胰岛素类似物？•皮下注射人胰岛素的时间－作用曲线不能匹配生理需要•人胰岛素制剂不能理想地满足基础和餐时胰岛素的需要人胰岛素吸收加速速效胰岛素类似物（门冬胰岛素,赖脯胰岛素）化学修饰、突变普通人胰岛素基础与餐时胰岛素的结合双相胰岛素类似物（诺和锐®30,优泌乐®25）长效胰岛素类似物（地特胰岛素,甘精胰岛素）胰岛素类似物的分类吸收减缓人胰岛素分子结构sA1B1A21B30sssss淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基速效胰岛素类似物的设计：门冬胰岛素（诺和锐®，Aspart）sA1B1A21B30sssssD淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基人胰岛素B28的脯氨酸被门冬氨酸替代速效胰岛素类似物的设计：赖脯胰岛素（优泌乐®）sA1B1A21B30sssssKP人胰岛素B28、29位脯氨酸和赖氨酸位置互换淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基常规人胰岛素速效胰岛素类似物皮下注射后迅速解离速效胰岛素类似物达峰时间:90–150分钟达峰时间:40–60分钟毛细血管壁皮下组织诺和锐产品说明书诺和灵®R产品说明书血浆胰岛素（pmol/L）5004003000100200500100501502503504501502002503003504004505005506005004003000100200500600700100150200250300350400450500550600葡萄糖输注率（mg/min）时间（分钟）时间（分钟）门冬胰岛素人胰岛素速效胰岛素类似物和人胰岛素：药代动力学和药效学MudaliarSRetal.DiabetesCare1999;22:1501-6速效胰岛素类似物较人胰岛素Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-770Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-588•餐后血糖增幅显著降低•低血糖事件发生减少•餐前立即注射，加餐更方便，依从性更好生理性胰岛素分泌模式AdaptedfromPolonskyetal.1988胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600正常游离胰岛素(平均)•基础胰岛素分泌–24小时内持续平稳胰岛素分泌•餐时胰岛素分泌–进餐刺激内源性胰岛素分泌30%30%NPH预混人胰岛素30/70精蛋白门冬（或赖脯）胰岛素可溶性门冬（或赖脯）胰岛素预混混悬液可溶性人胰岛素预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素•70%精蛋白门冬胰岛素（或75％赖脯胰岛素）——有效控制基础血糖•30%门冬胰岛素（或25％赖脯胰岛素）——更好控制餐后血糖峰值更高、起效更快:更好控制餐后血糖餐前立即注射，更加灵活方便速效部分回落更快与中效部分叠加更少:低血糖发生率更低全天时间(小时)血浆胰岛素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00诺和锐30人胰岛素30R预混胰岛素类似物比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌（锐30为例）中效胰岛素NPH的局限性•药代动力学和药效学特征：–作用持续时间不够：14～18小时，一天一次注射作用不能覆盖全天24小时–作用最大时间在4～12小时，峰值较明显•夜间低血糖风险较大•体重增加明显•为混悬液，用前需混匀长效胰岛素类似物的设计：甘精胰岛素（来得时®）sA1B1A21B30sssssRR淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基•A21位的天冬氨酸被甘氨酸所取代G•B链的C端加了两个精氨酸甘精胰岛素缓慢释放的机制•澄清溶液(pH4.0)•皮下(pH7.4)注射后形成细微颗粒析出•六聚体缓慢释放•作用时间持久ClearSolutionpH4pH7.4PrecipitationDissolutionCapillaryMembraneInsulininBloodHexamersDimersMonomers10-3M10-5M10-8M长效胰岛素类似物的设计：地特胰岛素（诺和平®）sA1B1A21B30sssssK淡蓝色：天然胰岛素的保留残基红色：参与胰岛素受体结合的残基去掉B30的苏氨酸在B29连接了酰化的十四烷酸Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M地特胰岛素在血液中血浆白蛋白结合地特胰岛素的延长机制长效胰岛素类似物的药效学——作用曲线无明显峰值Kleinetal.DiabObesMetab2007;9:290–9葡萄糖输注率(mg/kg/min)02468101214161820222400.51.01.52.02.50.4U/kg地特胰岛素NPH1型糖尿病长效胰岛素类似物vsNPH•提供平稳的基础胰岛素水平•空腹血糖变异度低•低血糖发生率较低•体重增加较少（诺和平更明显）HellerS,KimH.Diabetes2005;54(Suppl.1):A120.提纲•糖尿病流行病学现状•胰岛素发展史•临床常用胰岛素品种介绍•各品种胰岛素制剂在临床方案中的应用药用胰岛素种类•动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素•人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素•胰岛素类似物速效胰岛素类似物预