非离子表面活性剂在纳米药物制备中的应用

非离子表面活性剂在纳米药物制备中的应用李先红（襄樊学院化学化工系，湖北襄樊４４１０５３）摘要：文章介绍了非离子表面活性剂在纳米粒、脂质体、脂肪乳等纳米药物制备中的应用，概述其应用原理和最新进展，对于开发研制纳米药物新剂型、新品种具有指导意义.关键词：纳米药物；非离子表面活性剂；纳米粒；脂质体；脂肪乳中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1009-2854（2002）05-0072-04纳米药物是纳米级的胶态给药系统，包括纳米粒（nanoparticles,NP）、脂质体（liposome）、脂肪乳（fatemulsion）等，是粒径大小介于10~1000nm的胶体颗粒[1].当前，对纳米药物的研究重点在如下几个方面：纳米粒载体材料的筛选与组合，以获得适宜的释药速度；采用表面化学方法对纳米粒表面进行修饰使其改性，以提高靶向能力与改变靶向部位.而非离子表面活性剂具有稳定性好、品种多，在纳米药物的制备中可根据具体要求选择非离子表面活性剂，作为药物的载体、乳化剂、增溶剂；也可根据纳米粒具体要求选择非离子表面活性剂种类和组成对表面进行修饰使其改性，以提高靶向能力与改变靶向部位.使其在医药应用方面比离子型表面活性剂优越：（1）在溶液中不是离子状态，稳定性高，不易受强电解质无机盐类存在的影响，也不易受酸、碱的影响；（2）与其他类型表面活性剂的相容性好，能很好地混合使用，并在水及有机溶剂中都有较好的溶解性能；（3）毒性和溶血作用较小，能于大多数药物配伍.所以在药剂上应用较广，常用的有：三酰甘油类、脱水山醇脂肪酸酯、聚氧乙烯基醚类等.1非离子表面活性剂在纳米粒制备中的应用作为药物载体的纳米粒也称毫微粒，即纳米球（nanospheres）、纳米囊（nanocapsules）的统称.理想的纳米粒应具备以下性质：(1)具有较高的载药量，如大于30%；（2）具有较高的包封率，如大于80%；（3）有适宜的制备及提纯方法；（4）载体材料可生物降解，毒性较低或没有毒性；（5）具有适当的粒径与粒形.因此纳米粒用作药物载体具有许多显著优点：具有优异的靶向性、释药速度可调性、药物利用度高、药物在胃肠道中的稳定性高、生物膜透过性高等.如：载带抗肿瘤药物阿霉素的纳米粒，可使药效比阿霉素水针剂增加10倍；用氰基丙烯酸酯作载体,制备长春花胺的纳米粒，口服给药后比水溶性吸收更快、更安全.纳米粒的制备方法主要是单体聚合法与聚合物分散法.单体聚合法包括成核与成长两步，该种制备方法所得纳米粒大多数不可生物降解，而且制剂中残留的单体、表面活性剂，要求繁琐的纯化过程，因此现在多倾向于聚合物分散法.聚合物分散法是利用合成聚合物或天然大分子的沉淀、变性或固化.聚合物分散法又分为乳化挥发法、溶媒置换法、盐析法、乳化扩散法等.非离子表面活性剂在纳米粒制备中的应用，主要用于固体脂质纳米粒的制备，如纳米粒载体、乳化剂，及调节纳米粒形态、尺寸、包封率等.非离子表面活性剂载体是用可生物降解的非离子表面活性剂制成的新型给药载体，具有脂质体类似的囊泡结构[2].将药物包裹于类脂核中制成粒径约为50nm~1000ｎｍ的固体胶态给药体系，可采用高压乳匀法进行工业化生产，同时又使其具有聚合物纳米粒的优点，如可以控制药物的释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等，主要适合于亲脂性药物，亦可将亲水性药物通过酯化等方法制成脂溶性强的前体药物后，再行制备.UchegbbuIF等[3~4]研究了鲸蜡基甘油基醚（cetyldiglycerolether）和聚氧乙烯（24）胆固醇硬脂醇醚（poly-24-oxythylenecholesterylether）非离子表面活性剂为载体的组成系统对纳米粒形态的影响；发现纳米粒形态除球形外，还有多边形等.栾立标、朱家壁等[5~6]以司盘和胆固醇为主要膜材，用薄膜分散法制备喜树碱囊泡，具有与脂质体相似的单室双分子层微型囊泡，平均粒径为565±６ｎｍ，平均包封率为61%，抑菌率为76.1%.并以脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、聚氧乙烯基（2）硬脂醇醚和胆固醇等作为膜材制备喜树碱非离子表面活性剂载体，考察喜树碱非离子表面活性剂载体的组成对其形态和粒度的影响.实验发现非离子表面活性剂载体有球形/椭圆形或多边形等多种形态.聚氧乙烯基（2）硬脂醇醚非离子表面活性剂载体的球形程度较等量脱水山梨醇脂肪酸酯类非离子表面活性剂载体略差.非离子表面活性剂载体粒子的大小也略受其组成的影响，一般载药非离子表面活性剂载体平均粒径大于空白非离子表面活性剂载体.多边形非离子表面活性剂载体平均粒径略大于球形/椭圆形.但形态相同时平均粒径差异不大.非离子表面活性剂与磷脂共同组成类脂质的载药体系.Heiata等[7]以不同比例的三月桂酸甘油酯和磷脂为载体材料，制备了齐多夫定的亲脂性前体药物齐多夫定棕榈酸酯的固体脂质纳米粒.Muller[8]将磷脂或三酰甘油等加热融化，熔融液分散于含有表面活性剂的水相中，然后通过高压乳匀机循环即得固体脂质纳米粒.Hodoshima等[9]以合成的聚乙二醇类脂与卵磷脂或DPPC为乳化剂，制备4-O-四氢吡喃—阿霉素（THP-ADM）前体药物的SLN；Roberta等[10]分别以硬脂酸、二十二烷酸或单硬脂酸—单枸橼酸的二甘油酯为载体，以大豆磷脂酰胆碱为乳化剂，牛黄去氧胆酸盐为助乳化剂.方法是将类磷脂载体加热熔化后，依次加入乳化剂，助乳剂和温水，轻轻搅拌形成透明的微乳溶液.2非离子表面活性剂在长循环纳米粒的表面修饰中的应用众所周知，人体的防御功能很强，其强大的网状内皮吞噬系统（RES）对外来异物识别能力很强，许多研究发现，纳米粒静注后，主要集中在单核巨噬细胞丰富的器官，尤其是肝、脾、骨髓中（5min内，90%的纳米粒集中在肝，2%~5%集中在脾），对于靶向这些器官的药物而言，这当然是人们所希望的，但对于其它药物，纳米粒在这些器官的集中，使得药物在血中的循环时间很短，到达不了靶器官，不能产生长效缓释作用.为解决上述问题就需制备长循环纳米粒.理想的长循环纳米粒除具有一般纳米粒的性质外，还应具有较长的体内循环时间.长循环纳米粒制备方法与其它纳米粒基本相同，长循环的主要途径是通过表面修饰来改变微粒的表面性质，以达到长循环的效果.纳米粒表面的亲水性与亲脂性将影响到纳米粒与调理蛋白吸附结合力的大小，从而影响到吞噬细胞对其吞噬的快慢.一般而言，纳米粒的表面亲脂性越大，则其对调理蛋白的结合力越强.故要延长纳米粒在体内的循环时间，需增加其表面的亲水性，这是对纳米粒进行表面修饰时选择材料的一个必要条件.纳米粒的表面电荷影响到纳米粒与体内物质如调理素等的静电作用力.负电荷表面往往使纳米粒相对于正电荷或中性表面在体内更易被清除，而中性的表面最适合用于延长纳米粒在体内的循环时间.故在对纳米粒进行表面修饰时，一般选用非离子性的表面活性剂.这类非离子表面活性剂主要是poloyamer/poxamine类，此外还有用polysorbates(tween),polyoxyethyieneether(brij)等包衣.Illum等[11~12]发现poloxamer407包衣的聚苯乙烯纳米粒（粒径为50nm~60nm）的只有15%被肝吞噬，而未包衣的则高达90%的被吞噬，且较多poloyamer407包衣的纳米粒到达骨髓；用poxamine908包衣的微粒被肝脾吞噬只有8%，大部分仍保留血中.Tan[13]研究表明pluronicF108，tetronic908、1508在减少微粒与蛋白吸附方面是最有效的表面修饰剂.Τｒǒster[14]研究了四类表面活性剂的包衣效果，结果表明纳米粒的体内分布与表面活性剂同载体之间的接触角无直接关系.Poloxamer338和poxamine908在增加纳米粒的血中循环时间，减少肝摄取是最有效的，而polysorbate80和poloyamer184却增加了非RES系统的吸收.非离子表面活性剂包衣纳米粒长循环的机制认为是不带电荷，亲水性表面的包衣层以及聚合物的立体排阻效应，有效地阻断了纳米粒与巨噬细胞的吞噬过程.亲水性的包衣能减少纳米粒对血中成分的吸附（如opsonin,apolipoprotein），从而降低血浆蛋白的调理作用.表面活性剂吸附层厚度增加，吞噬细胞的吞噬功能下降，一般认为表面层的厚度大于10ｎｍ，能有效发挥空间位阻作用.3非离子表面活性剂在脂质体制备中的应用脂质体是包封药物的类脂双分子层超微小球体.是天然或合成脂质（磷脂、胆固醇等）在水中再分散时形成的脂质双分子层囊泡.脂质体在体内具有选择性分布特性，可用于药物的靶向传输.脂质体的制备方法有：注入法、薄膜分散法、超声波分散法、高压乳匀法等.脂质体是加入生物表面活性剂（磷脂、胆固醇等）作骨架，结构类似细胞膜，但对某些药物的包封量不够理想，过去往往采用分子筛过滤方法，把浮在溶液中的油珠滤除，分离出的脂质体经过洗涤，再混悬于脂质体中.多采用无菌操作，手续麻烦、技术要求高，加热灭菌脂质体结构破坏，振摇后亦不能复原，粒度大不适合注射剂要求.为了增加包封量、简化工艺、提高疗效、保证使用安全.因此研究加入非离子表面活性剂（PVP、PVA类等）用熔融法制成多相脂质体，将水溶性和油溶性药物均能包封于脂质体中，未被包封的油珠分散成超微粒，使之符合静脉注射剂的要求.非离子表面活性剂在其制备中常作增溶剂，当浓度达到临界胶束浓度时，游离脂溶性药物被增溶（液晶或胶束）或乳化成O/W、W/O/W型乳剂共同混悬在水相中.包封量、稳定性和灭菌方法进行研究证明；可耐100℃30分钟灭菌，化学动力学方法评价其稳定性25℃贮存２～３年．其生理活性与脂质体相同，适合大规模生产.陶钧等[15]以磷脂、胆固醇为骨架膜材，非离子表面活性剂Tween-80、PVP等为乳化剂制备了复方5-氟尿嘧啶多相脂质体.实验结果表明，各种非离子表面活性剂的加入，提高药物的及多相脂质体的稳定性，如仅用Span-80，所形成的脂质体不够典型，有大量小油滴存在，放置不稳定，包封率下降；若单独用Tween-80，所形成的脂质体形态典型、无油滴、稳定性较好.顾学裘等[15]（P.237）以大豆磷脂作骨架、非离子表面活性剂作为乳化剂制备了复方唐松草新碱多相脂质体.实验表明：由于非离子表面活性剂的加入，提高了生物利用度，剂量由从原来水针剂的100ｍｇ/㎏减小到10ｍｇ/㎏，而对S180的抑癌率却由原来25%提高到42.7%.4非离子表面活性剂在脂肪乳制备中的应用脂肪乳是近年来在临床应用的一种新剂型，它除了能提供高能营养，供给手术病人或不能进食的病人脂肪性营养物质的补充外，还可以作为许多油溶性或脂溶性药物的载体，获得药物高分散性和高生物利用度的药物剂型.可作为抗癌药物的载体，类似于脂质体.主要是通过静脉注射给药，因此对其质量要求很高，不仅要求纯度高，毒性低、无溶血作用及副作用，而且化学稳定性良好，贮存期间不应分解，能耐受高温消毒不起浊.还要求应无热原反应及过敏反应，不使血压降低，粒度分布均匀（一般在1µm~4µm）.因此符合这些要求的表面活性剂不多，主要是非离子表面活性剂的Tween类、pluronicF68及天然表面活性剂磷脂类.一般作为脂肪乳制备的乳化剂.陈兰英等[16]以大豆磷脂作乳化剂、pluronicF68为辅助乳化剂制备了多种维生素静脉注射乳，其粒径在1µm~4µm．Ｘ光透射用的碘油乳也是常见注射乳剂之一．Martin[17]从罂粟子中提得碘脂肪酸乙酯油，以吐温和司盘作复合乳化剂制成的乳剂性质稳定．药理试验和临床观察，证明安全．近年来，国外还推出了含碳氟化物有高度吸收氧气能力的乳剂用作代血浆—“全部人工血液”[18]．其原料是一种可输送气体的全氟化物，它不溶于水，利用表面活性剂将之乳化制成精细的O/W型乳剂.一般表面活性剂有溶血作用，不能使用.这里用的是一种高分子量的聚醚型非离子表面活性剂，它可使乳粒小于0.1µm，而且其毒性很低．静脉注射LD50为10µg/㎏．经过10多年的动物实验，现已用于人体临床实验，效果良好．综上所述，非离子表面活性