化疗药物基本知识

化疗药物基本知识化疗药物基本知识肿瘤内科刘志敏主要内容主要内容1抗肿瘤药物合理应用2抗肿瘤药物不良反应处理3抗肿瘤药物分类里程碑里程碑------------------------------------------------------------------------------------------1940s1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s1970s顺铂、阿霉素顺铂、阿霉素（多柔比星）（多柔比星）1990s1990s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s2000s靶向治疗靶向治疗--------------------------------------------------------------------------------------------人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了5050～～6060万种药物，现在临床有用的药物有万种药物，现在临床有用的药物有5050余种，是手术治疗余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充。与放射疗法的合理补充。化疗药物发展史化疗的分类化疗的分类1根治性化疗或诱导化疗：即杀灭所有的肿瘤细胞，完全杀灭。3辅助化疗:指部分癌症在采取有效的局部治疗（手术或放疗）后所使用的化疗。2新辅助化疗：在手术或放疗前先使用化疗，以期缩小局部肿瘤，清除或抑制可能存在的微转移灶从而改善预后。4姑息化疗:对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人，化疗多是为了使肿瘤缩小、稳定，以争取长期维持。化疗药物分类化疗药物分类来源和作用机制细胞动力学作用的分子靶点化疗药物分类方式化疗药物的分类化疗药物的分类————来源和作用机制来源和作用机制•烷化剂：氮芥，环磷酰胺，替莫唑胺•抗代谢物：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，吉西他滨，阿糖胞苷，雷替曲塞，培美曲塞二钠•抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素，米托蒽醌•抗肿瘤植物药：长春新碱，喜树碱，紫杉醇，依托泊苷•激素类药：地塞米松，他莫昔芬•杂类（铂类配合物和酶等）：顺铂，门冬酰胺酶，生物反应调节剂（干扰素、IL-2），靶向药物化疗药物的分类化疗药物的分类————细胞动力学细胞动力学•周期非特异性药物(CCNSC)：对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，如：多数烷化剂、多数抗癌抗生素及激素类药等•周期特异药物（CCSC）：对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：抗代谢药：S期植物类：M期S期（DNA合成期）G2期（有丝分裂前期)M期（有丝分裂期）G1期(DNA合成前期）静止期G0博莱霉素、平阳霉素等植物碱类（紫杉、长春碱、鬼臼碱类）（烷化剂、铂类、抗肿瘤抗生素）抗代谢药(氟尿嘧啶类、吉西他滨)细胞周期特异性药物自然死亡细胞群细胞周期非特异性药物抗肿瘤药物分类抗肿瘤药物分类----作用的分子靶点作用的分子靶点•直接影响DNA结构与功能的药物•干扰核酸生物合成的药物•干扰转录过程和阻止RNA合成的药物•干扰蛋白质合成与功能的药物•影响激素平衡抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用给药次序溶媒给药途径稳定性用法用量滴速药物使用非顺序依赖性化疗药物时，应先用对组织刺激性较强的药物，后用刺激性小的药物。有的化疗药物之间会发生相互作用，从而改变药物的体内过程，可能影响疗效或毒性。1.生长较慢的肿瘤（多种实体瘤）先用周期非特异性药物再用周期特异性药物。2.生长快的肿瘤（白血病、绒癌）先用周期特异性药物，随后用周期非特异性药物。药物相互作用原则刺激性原则细胞动力学原则抗肿瘤药物合理应用——给药次序一、药物相互作用原则：一、药物相互作用原则：1.GP方案（胆管癌+胆囊癌、胰腺癌、肺癌）：先用吉西他滨后顺铂，顺铂会影响吉西他滨的体内过程，加重骨髓抑制。2.TP方案（肺癌、卵巢癌及乳腺癌）：先用紫杉醇后顺铂，顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，使紫杉醇的清除率减低约33％，从而加重骨髓抑制同理，DP方案中则应先用多西他赛后用顺铂。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药次序给药次序3.TAC方案（乳腺癌）：先用阿霉素（ADM），紫杉醇和阿霉素需间隔4-24小时，紫杉醇与ADM通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇之后用ADM会增加其心脏毒性。4.FOLFOX6（胃癌及结直肠癌）先用亚叶酸钙，亚叶酸钙增加四氢叶酸浓度，与5-FU产生协同作用，并且奥沙利铂不可与碱性药物(氟尿嘧啶)同时使用，以免导致本药降解，奥沙利铂——亚叶酸钙——氟脲嘧啶。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药次序给药次序二、刺激性原则：•NP方案（肺癌）先长春瑞滨，后顺铂，应先用对组织刺激性较强的长春瑞滨，由于治疗开始时静脉尚未损伤，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应较小。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药次序给药次序三、细胞动力学原则：1.FP方案（食管癌、胃鳞癌）：先顺铂静滴（周期非特异性，再5-Fu维持（周期特异性）2.EP方案（肺癌）先用顺铂，后用依托泊苷，顺铂属于细胞周期非特异性药物，依托泊苷细胞周期特异性药物，同理，EC方案中则应先用卡铂后用依托泊苷。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药次序给药次序其它：其它：1.PP方案（肺癌）：先用培美曲塞，30min后用顺铂说明书2.FOLFIRI（胃癌及结直肠癌）先用伊立替康ivgtt30-90min，立即给与亚叶酸钙，之后氟脲嘧啶。说明书抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药次序给药次序•口服•静脉输入（昀常见）•肌肉/皮下注射•鞘内注射•腹腔灌注•膀胱灌注抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药途径给药途径静脉注射静脉注射静脉推注静脉推注静脉冲入静脉冲入静脉点滴静脉点滴抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药途径给药途径氟尿嘧啶氨甲喋呤阿糖胞苷阿霉素丝裂霉素长春新碱长春花碱长春瑞滨注意:1.化疗药物稀释浓度不宜过高，加药速度不宜过快，减少对血管刺激2.注意联合化疗的给药顺序，二种药物应间隔20～30分钟防止二种药物相混影响疗效。肌肉注射：适用于对组织无刺激性药物，如噻替哌，阿糖胞苷。应备长针头肌注要深，利于药液吸收。腔内注射：适合胸、腹腔给药的药物有氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂。将药物快速注入胸、腹腔，注药后协助病人定时更换体位，使药液加快与胸腹腔广泛接触并在胸腹腔滞留一段时间，使药液均刀分布于胸、腹膜。膀胱灌注：如昀早应用噻替哌（TSPA）行膀胱灌注，其次是阿霉素（ADM）、丝裂霉素（MMC）,羟基喜树碱(HCPT)。灌注方法；置尿管行导尿术，排空膀胱尿液后注入药物。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药途径给药途径•口服:药物需装入胶囊或制成肠溶剂，减轻药物对胃肠黏膜刺激，并防止药物被胃酸破坏。如替莫唑胺胶囊。卡培他滨片需饭后半小时服用以减轻胃肠刺激。•鞘内注射：通过腰椎穿刺鞘内给药如甲氨蝶呤、阿糖胞苷噻替哌。用于治疗脑膜白血病和淋巴瘤，或其它实体瘤的中枢神经系侵犯。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————给药途径给药途径•周期非特异性药物：烷化剂，抗生素，铂类•作用强而快，浓度依赖性•静脉或动脉内一次性推注如顺铂•周期特异性药物：植物药，抗代谢药•作用弱而慢，时间依赖性•缓慢滴注或口服如氟尿嘧啶抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————滴速滴速•化疗药物的给药速度还取决于药物的有效血药浓度、局部组织浓度、药品不良反应、制剂中的赋形剂及药物稳定性等因素。•有些药物滴注速度过慢，导致组织分布更加广泛，半衰期延长，使药品不良反应增大。如吉西他滨滴注时间一般控制在30min内，昀长不超过60min。•血管刺激性强的药物则应快速静脉滴注，否则易形成血栓或药物外渗增加药品不良反应。如长春瑞滨。•药物稀释后溶液的稳定性也影响药物的滴注速度，稳定性低的药物也不能长时间滴注。如环磷酰胺。•某些药物制剂中有特殊的赋形剂导致药物滴注时间不能过短。如紫杉醇中的蓖麻油，导致药物滴注时间不能过短。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————滴速滴速需快速滴注的药物：需快速滴注的药物：抗生素：米托蒽醌(MIT)，蒽环类(THP、EPI、ADM10分钟)烷化剂：环磷酰胺（CTX，10分钟）卡莫司汀植物类：长春瑞滨（NVB，10分钟）、长春地辛(VDS)。抗代谢药：吉西他滨(30~60min)。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————滴速滴速需慢滴的药物：需慢滴的药物：•抗代谢药：氟尿嘧啶（5-Fu,4-6h输入或24h持续泵入）•植物类药：紫杉醇(PTX,3h)，多西他赛(1h)，伊立替康（90分钟）•烷化剂：异环磷酰胺(IFO,2h)•铂类及其他类：奥沙利铂(L-OHP,2h)，亚叶酸钙(CF,2h)抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————滴速滴速需避光的药物—使用避光袋和避光输液器：1、铂类：顺铂，是被广泛用于治疗肿瘤的化疗药物。对顺铂注射液光稳定性研究结果表明其光稳定性很差。在光照下，顺铂注射液会发生光水合反应和光氧化还原反应，色泽变化表现为黄色加深，直至金属铂析出。同类药物卡铂、奥沙利铂等在使用过程中也应注意避光。2、植物类：长春碱、长春新碱、高三尖杉酯碱、羟基喜树碱、紫杉醇抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————稳定性稳定性需避光的药物—使用避光袋和避光输液器：3、烷化剂类：环磷酰胺、尼莫司汀、达卡巴嗪4、抗代谢类：阿糖胞苷、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶5、抗生素类：阿霉素、米托蒽醌、丝裂霉素、表柔比星上述抗肿瘤药物对光、热敏感，在日光、高温、高湿条件下不稳定。上述化疗药物临床使用溶解稀释后，水溶液不稳定，光照加速反应。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————稳定性稳定性药物的低温保存药物的低温保存22～～88摄氏度：摄氏度：1、植物类：长春新碱、长春地辛、紫杉醇脂质体、多西他赛2、酶类：门冬酰胺酶3、烷化剂：达卡巴嗪、卡莫司汀4、靶向药物：利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————稳定性稳定性•需要NS稀释的化疗药物：环磷酰胺、异环磷酰胺、顺铂、吉西他滨、长春瑞滨、依托泊甙、替尼泊甙、羟基喜树碱、利妥昔单抗、曲妥珠单抗。•需要5%GS稀释的化疗药物：吡柔比星、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶。抗肿瘤药物合理应用抗肿瘤药物合理应用————溶媒溶媒注：表柔比星(商品名：法玛新)说明书中对溶媒无特别要求，但是研究表明表柔比星在5％葡萄糖注射液中降解较快，应以注射用水初溶、0.9％氯化钠注射液进一步稀释较适宜。分类药物名称简写所用溶剂输注时间注意事项环磷酰胺CTX0.9%NS100ml或40ml80—100滴或静脉冲入稀释后2小时内输注完毕烷化类异环磷酰胺IFO0.9%NS1000ml或林格1000ml4小时0、4、8冲入美司钠氟尿嘧啶5‐FU5%GS500ml或750ml或使用持续化疗泵慢滴；不作鞘内注射吉西他滨GEM生理盐水100ml30分钟甲氨蝶呤MTX5%GS250ml或0.9%NS 2—3ml1小时内肌内注射快速滴入甲氨蝶呤大剂MTX5%GS 500ml4—6小时慢滴、肌注解救小时抗代谢类分类药物名称简写所用溶剂输注时间注意事项阿霉素ADM注射用水溶解后+0.9%NS或5%GS100ml快速滴入、静脉冲入防止外渗表柔比星EPI注射用水NS100ml同上同上吡喃阿霉素THPGS100ml同上同上米托蒽醌MIT0.9%NS或5%GS100ml30分钟同上抗生素更生霉素ACD0.9%NS250ml1小时避光输注分类药物名称简写所用溶剂输注时间注意事项依托泊苷VP‐160.9%NS或5%GS250ml80‐100滴去甲长春新碱NVB0.9%NS100ml快速滴入防止外渗紫杉醇（泰素、紫素、安泰素）PTX0.9%NS或5%GS500ml3小时观察过敏反应，心电血压监护多西他赛0.9%NS或5%GS100—250ml1小时观察过敏反应，心电血压监护伊立替康