科研选题、设计与相关要素药学会讲座

SoochowUniversity科研选题、设计及关键要素苏州大学药学院张学农教授一、什么是科学研究？二、科学研究的范围三、科学研究的步骤与程序四、科研立项、设计及科研成果五、科研要素六、举例一、什么是科学研究？•探索未知事物•揭示事物发生的本质•了解事物演变的规律•了解事物变化的影响因素•改变事物的现状•创造新生事物•消灭不良事物科学研究的目的中国古代四大发明这些是否是科研？这些小发明是否是科研？杂交—是科研？二、研究范围与重点(一、)研究范围1、基础研究—探索未知、认识自然现象、揭示客观规律。2、应用研究应用基础研究—围绕重大或广泛的应用目标，探索新原理、新方法，开拓新领域的定向研究；应用研究—解决临床上诊断和治疗的问题，如诊断试剂、诊断方法、治疗仪器的研究，药物、药剂和保健品的研究。3、开发研究—技术改造、工艺革新、产品更新，使科学知识转化为生产力的主要环节。（二）、医学科学研究的重点•医学研究的重点是应用基础研究，•加强基础研究，•加强源头创新，•也要重视开发研究•新技术。是对现有“框架”的超越或突破，是从“另类角度”上的探究或求索，是在更高层次上对既有“模式”的新认识或新观点。（三）、科学研究的创新是在更高层次上对既有“模式”的新认识或新观点。三、研究步骤制定研究方案选择课题建立假设收集资料整理分析资料结果解释撰写研究报告新的研究1、提出问题1、实验设计1、撰写论文2、查阅文献2、调研计量2、验收鉴定3、形成思路3、积累数据3、申报成果4、想法叙述4、处理数据5、设计分析科学研究的基本程序选题执行总结（一）、选题•选题是研究的起始步骤，是科研重要环节，关系到研究的成效。•选题的科研思路(idea)•目的性要明确•要注重实用性；•先进性（即创新性）科研的灵魂；•要有科学性和可行性。（二）、选题的要素解决科学技术问题的科学意义、应用前景目标科学设想及其依据立论、创新设计方案、技术路线科学性、先进性完成目标资源条件可行性(人、财、物和管理）选题的关键（keypoint）：提出问题善于发现问题是研究的起点：“提出一个问题往往比解决一个问题来得更重要”（爱因斯坦）。良好的开端是成功的一半。“Wellbegun，halfdone.”（四）、选题的原则•1、需要性原则•2、创新性原则•3、科学性原则•4、可行性原则•5、效益性原则•6、目的性原则（五）、选题的来源和范围•选题的来源1.指令性课题2.指导性课题国家自然科学基金政府管理部门科研基金单位科研基金3.委托课题4.自选课题序号项目名称承担单位项目负责人1应用UPLC/MS/MS方法测定口服后谷氨酰胺浓度与胃肠癌化疗患者中毒副作用及免疫功能影响的研究苏大附一院陈蓉2注射用比阿培南在HAP患者肺部的药代动力学-药效学研究苏大附一院顾继红3医院静脉药物调配中心集中调配人员抗肿瘤药物职业暴露的评估苏大附一院马晟4同型半胱氨酸水平与大剂量甲氨蝶呤治疗引起肾损伤的相关性研究苏大附二院俞蕴莉5基于Markov模型与实际临床试验的类风湿性关节炎治疗方案的药物经济学评价苏大附二院胡展红6阿司匹林对川崎病急性期MMPs的作用及其机制研究苏大附儿院朱增燕7氟康唑预防NICU内新生儿真菌感染的临床合理应用与给药方案研究苏州市立医院本部翁小红8HPLC应用于临床癌痛规范化治疗中吗啡快速滴定法的研究苏州市立医院东区丁信园9多巴胺D2受体TaqIA和A-241多态性与利培酮治疗精神分裂症所致高催乳素血症的关联研究苏州市广济医院姚树永102019-2019年昆山地区临床常见病原菌耐药性分析昆山市一院沈正林11非发酵菌的耐药率与常用抗菌药物使用量的相关性研究太仓市一院杨忠慧12血栓通电离子导入法与静脉滴注法治疗下肢动脉粥样硬化的疗效比较常熟市二院周晨霞13肠尔舒结肠定位释药胶囊的药学及体内吸收特征研究张家港市中医院张咏梅2019年度“苏州药学会-常州四药临床药学科研基金”资助项目汇总表261、青年教师为主体；科研基础平台作用2、项目水平逐年提高；发展趋势良好3、项目的覆盖面广泛；涉及医院药学各方面4、推动作用明显；全苏州市范围内具有一定的影响力常州四药课题特点与意义2829301、在学术上有创新性创新是科研灵魂创新性是项目评议重点2、独特的学术思想新的学说或理论3、理论上有重要突破4、开创性新方法研究五、科研工作的基本要素（一）基本要素（二）、合理可行的技术路线和手段1、具体合理技术路线2、研究手段：包括研究方法和使用技术（仪器设备）3、研究手段创新和正确选择，关系研究时效性、结果准确可靠性4、先进、可靠（省时又省钱）适宜手段实现目标（三）、结构合理的研究队伍1、专业上：包括研究题目所涉及领域范围;2、学术素质上：应有完成项目必要条件;3、成员结构上：既有高学术水平带头人；4、又有掌握研究技术，实施具体研究人员;青年科学基金：研究队伍以青年为主。(四)、文献检索•1、光盘检索：CA、IPA、Medline、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。•2、网络检索：Medline、pharmacy、USpatent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等。万方数据资源系统-学术期刊万方数据资源系统-中国会议论文全文库万方数据资源系统-中国学位论文库万方数字资源系统-中外标准数据库中国知网-中国优秀博硕士论文全文数据库中国知网-中国重要报纸全文数据库重庆维普-中文科技期刊全文库FreeMedline：http//ncbi.nih.gov/pubmedEiCompendex(工程索引)/Inspec（科学文摘）ElsevierScienceDirect全文电子期刊Ovid全文电子期刊SpringerLink、Kluwer电子期刊SpringerLink电子图书Thieme(Seminar)医学全文期刊WebofScience404142（五）、实验设计实验设计的3个要素实验因素（处理因素）——通过实验研究某因素作用大小的因素实验单位（受试对象）——实验因素所作用的对象（人、动物、细胞、样品等）实验效应（观察指标）——实验因素取不同水平时在受试对象上所产生的反应和结果，一般以数值的大小来体现实验设计的基本原则重复—足够的样本含量随机—每个实验单位（研究对象）有同等的机会被分配到任何一个组中去均衡—使各条件下的受试对象受到非实验因素的干扰和影响的机会和数量基本相等对照—设立参照物盲法—临床以病人为研究对象•实验设计方法•单纯随机设计—最常用的研究设计，适用范围广、设计和分析简单；但只能进行单因素分析，与配对设计相比，需要样本量大些，统计效率较低。•配对设计—凡能满足配对条件要求的实验均能采用配对设计。•（1）自身前后配对设计—多用于凑效迅速的实验•（2）自身左右配对设计—多用于局部用药治疗研究•（3）异体配对设计—用于同期平行观察，急性试验、慢性实验都可以多因素且因素间有交互作用的设计析因设计—适用于两个或两个以上因素同时存在时，有的表现为各个因素独立作用，没有交互作用；有些情况下，某个因素的效应随另一个因素水平的变化而变化，因素间存在交互作用。•设计方法：•①确定研究因素及每个因素的水平•②研究因素和水平排列组合，确定处理组数及处理方法•③采用随机方法分组•实验所需样本量=实验组合数×实验重复数处方的优化设计•1优化过程：•①选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；•②建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；•③选择最佳工艺条件。2、优化法•处方优化设计方法主要有，•正交试验设计•均匀设计、•效应面优化法和拉氏优化法等，•目前以前两种应用最为广泛。•正交设计：正交设计是一种高效的多因素实验方法，它利用一套规格化的正交表合理的安排实验。从统计学原理去理解，正交设计的特点是要求实验中各因素达到均匀分散，整齐可比。因此它的实验次数是水平数的平方。•正交设计的实验步骤:首先是根据工艺路线的要求，通过文献调研和预试验确定因素水平；再根据因素水平数选择正交表，并制定实验方案；将试验方案中评价指标数据进行直观分析和方差分析，在结合生产实践确定最佳工艺条件，建立最佳提取生产工艺。•均匀设计：均匀设计是一种多因素实验方法。•正交试验设计的特点是在各因素考察范围内使实验点“均匀分散，整齐可比”。为了达到“整齐可比”目的。实验点的数目必然要多，一般实验次数至少为水平数的平方。例如若各因素取7水平，则至少要做72=49次实验，这在实际中往往难以实现。•1980年我国数学工作者方开泰将数论用于实验设计，创立了一种用于多因素，多水平而实验次数又比较少的实验设计方法一均匀设计。举例：•无粮上浆用化学原料来替代淀粉的一项改革。CMC-Na替代淀粉的最佳工艺条件，考察三个因素：碱化时间、烧碱浓度和醚化时间。范围选择为：•碱化时间A（min）：120－180•烧碱浓度B（Be’）：25－29％•醚化时间C（min）：90－150实例•欲观察甲、乙两药治疗高血脂症的疗效，及甲乙两药疗效有无交互作用，研究者将甲乙两药定为“不用”和“用”两个水平，因素及水平数如下：•A因素(甲药)：A1(不用甲药),A2(用甲药)•B因素(乙药)：B1(不用乙药),B2(用乙药)•用2×2析因设计拉丁方设计—也称正交拉丁方设计，当实验过程涉及3各因素，且各因素水平相等、因素间无交互租用时和采用这种方法。•设计时将3个因素按水平数r排列成r行r列的方阵，如3×3拉丁方，4×4拉丁方等，然后按照拉丁方阵型将受试对象分配到各个处理组中去。研究指标的选择原则•1、客观、定量•2、简便易行•3、特异、敏感•4、经济、可靠（可重复、无争议、标准化）•5、安全•6、试验材料有保证•7、使用多项指标，各指标之间要有联系研究中的对照•目的—去除非研究因素的干扰•原则：要同步进行调查研究或以同质的条件进行比较•比较的指标：计数资料—率或比计量资料—有度量衡单位的数据•统计学方法：计数资料—X2、•U检验、•R检验计量资料—t检验、F检验、U检验（SPSSSAS软件等应用）对照的形式1、无处理的对照（1）正常对照—以正常人的各种数据或反应为对照（2）非正常对照—以未作特殊处理的病人为对照（安慰剂对照）（3）自身对照—用药（或处理）前后的对照（4）空白对照—对照组不施加任何因素2、有处理的对照（1）标准对照——用现有的标准方法或常规方法作对照（2）平行对照—对照组不施加处理因素，只用一般的因素处理（3）交叉对照（4）相互对照3、其它对照（1）历史对照（2）潜在对照•两种或多种治疗措施的比较•两种或多种预防措施的比较•两种或多种保健或康复措施的比较•两种或多种因素处理后的比较•一种因素与多种因素的比较•一种措施应用前后的比较•一种措施与空白对照比较•两种或多种诊断方法诊断效果的比较•医疗卫生政策实施前后的比较•国内外或两个地区的比较•正常与异常的比较•短期处理与长期处理的比较比较内容•利用小分子物质作为特异性配体，通过被相应受体识别达到靶向性。•肝细胞中去唾液酸糖蛋白作为主动肝靶向的有效靶点。利用乳糖、半乳糖可以被去唾液酸糖蛋白受体特异性识别。•低分子量壳聚糖作为原料，用半乳糖的衍生物乳糖酸与之发生N位的酰化缩合反应，制备含有半乳糖基的N-乳糖酰壳聚糖，可作为新型肝靶向药物载体。例一、去甲斑蝥素N-乳糖酰壳聚糖纳米粒去甲斑蝥素N-乳糖酰壳聚糖纳米粒的制备及表征•(3)温度对粒径影响：•40℃:(215.0±63.31)nm；•35℃:(185.4±30.44)nm；•30℃:(149.6±23.21)nm，•25℃:(37.64±7.267)nm•(133.1±37.31)nm。•温度对粒径及其分布有重要影响。温度越低，纳米粒粒径越小。但温度过低时纳米粒粒径分布不均匀。粒径分布图肝靶向性研究-动物成像技术举例二、低密度脂蛋白偶联N-琥珀酰壳聚糖纳米粒共转运siRNA/阿霉素肿瘤靶向递药系统Low-densitylipoprotein-coupledN-succinylchitosannanoparticlesco-d