干细胞和肿瘤干细胞

干细胞和肿瘤干细胞：干细胞和肿瘤干细胞的相同点：肿瘤干细胞和干细胞在生物学特性和生长调控机制等诸多方面有着极其相似的生物学行为，主要相似之处有：①二者具有相似的调节生长的机制。有证据表明许多与肿瘤有关的调节途径也调节正常干细胞的发展，例如：凋亡抑制基因bcl-2可在体外增加HSC的数量。其他与癌变有关的信号途径如Wnt，Notch，Shh，Bmi-1等在调节干细胞自我更新的同时也在肿瘤中起作用[10-11]。②干细胞具有迁移的特性，而癌细胞有转移的能力。Tu等[12]认为干细胞的迁移和癌细胞的转移，皆受特异化学因子及其受体的调节。干细胞迁移到特定的组织和器官，而这可以解释肿瘤转移也有一定器官和组织特异性。③干细胞与癌细胞在一定的条件下是可以转化的，如生殖嵴或胚胎植入体内可以诱导成畸胎瘤，而畸胎瘤细胞注入鼠囊胚内细胞团可以形成正常胚胎。④肿瘤干细胞与HSC一样，可以分为肿瘤干细胞、短期增生细胞、分化细胞。⑤肿瘤起源于干细胞。有人认为单一细胞获得4~7次突变将发生恶性转化[13]。组织更新快的上皮组织、造血系统是肿瘤高发部位，组织自我更新越快，复制、转录过程中基因发生突变的概率越高。尽管大多数肿瘤转化突变的靶细胞并不清楚，但是已有相当多的证据表明某些结肠癌和白血病产生于积累多次突变的干细胞。⑥干细胞与肿瘤干细胞都具有端粒酶活性以及扩增的端粒重复序列，而人类终末分化体细胞不具有端粒酶活性。⑦二者均具有自我更新和无限增殖能力。⑧自我更新能力。⑨组织特异分化能力，肿瘤干细胞能够产生不同表型的肿瘤细胞，并在体内形成新的肿瘤。⑩不对称分裂能力。干细胞和肿瘤干细胞的不同点：但肿瘤干细胞也具有不同于干细胞的特点：①自我更新信号传导途径的负反馈调节机制被破坏，肿瘤干细胞具有无限增殖和无自稳定性，而正常干细胞的增殖具有自稳性，其数目保持恒定。②缺乏分纯成熟能力，晚期肿瘤细胞没有分化为成熟细胞的能力，说明其分化程序异常，这与有着正常分化程序的干细胞不同。③肿瘤细胞倾向于积累复制错误，而正常干细胞的发育机制要防止这种现象的出现。肿瘤干细胞理论认为肿瘤是肿瘤干细胞增殖而成的异常组织，它在增殖过程中存在异常的分化现象，从而形成了异质性的肿瘤细胞群。④生物学角度来看，肿瘤的发生是一个多基因多步骤的基因变化效应，是多阶段或多次打击后产生的。正常细胞转化为恶性肿瘤细胞需经历一个复杂而漫长的过程，至少需要4~7次突变，这需要很长的时间。而与已分纯细胞相比，干细胞在体内分布广泛且更新能力强，更易发生恶性转化，这意味着突变可能更容易在干细胞中得以积累。⑤肿瘤可能起源干细胞增殖过程的任何阶段的阻断，肿瘤分化程度与肿瘤起源的干细胞增殖分化阶段有关。如果肿瘤起源于早期干细胞分化阶段，则表现为低分化。如起源于干细胞分化的后期阶段，肿瘤就表现为高分化。如肿瘤起源于干细胞分化的晚期阶段，则表现为良性肿瘤。干细胞在分化成熟过程的任何一阶段都可能被阻断，从而造成肿瘤分化程度上的差异性。最早的肿瘤干细胞的鉴定与分离是在急性髓性白血病，随后在乳腺癌，肺癌，恶性胶质瘤等多种肿瘤中肿瘤干细胞的存在都已得到证实。⑥干细胞不断分裂的特征，也增加了获得增殖错误的机会。肿瘤干细胞理论对治疗观念的更新有重要的意义。首先，传统治疗的对象是肿瘤的整体。通过手术消减瘤体，药物杀灭肿瘤或抑制生长，均是这一理念的体现。但大多数肿瘤细胞并无肿瘤源性，其生长依赖于少量干细胞样的细胞，而目前的治疗并未有效地攻击这些细胞。其次，许多化疗药物及放疗靶向正在分裂的细胞。但干细胞大多处于休眠状态，即处于有丝分裂的静止期，偶尔进行分裂，这可能使肿瘤干细胞与其他肿瘤细胞对化疗药物的敏感性上存在着差异。研究证实CD34+CD38-白血病细胞对柔红霉素的敏感性明显低于CD34-CD38+肿瘤细胞；人白血病干细胞对阿糖胞苷的抵抗力强于其他白血病细胞，这些现象可能与干细胞上的多种运载蛋白的功能相关，上述因素均降低了疗效，导致肿瘤复发[14]