98中南大学药物化学课件6-7 调血脂药物

2011-3-21第七节调血脂药物LipidRegulators2011-3-22血脂(Blood-Lipid)¾血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白¾在血浆中有基本恒定的浓度以维持相互间的平衡9如果比例失调则表示脂代谢失常2011-3-23血脂Blood-Lipid2011-3-24血脂Blood-Lipid2011-3-25高血脂¾发福?心脑血管疾病¾肥胖9使仪态不美，丧失自信¾严重危及生命健康2011-3-26脂代谢失常¾高脂血症9血浆胆固醇230mg/100ml9甘油三酯140mg/100ml¾加速动脉粥样硬化的因素9脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进¾心脑血管病的主要病理基础2011-3-27调血脂的重要性¾超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白B能促进动脉粥样硬化的形成和发展¾超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响¾血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关¾调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段2011-3-28调血脂药物分类¾（一）降低胆固醇和低密度脂蛋白的药物9胆汁酸结合树脂9羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂9植物固醇类¾（二）降低甘油三酯和极低密度脂蛋白的药物9烟酸类9苯氧乙酸酯类2011-3-29主要学习内容¾一、苯氧烷酸类药物9吉非罗齐¾二、烟酸及其衍生物9烟酸¾三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂9洛伐他丁2011-3-210一、吉非罗齐¾吉非贝齐¾Gemfibrozil2011-3-2111。结构与化学名¾2,2-二甲基-5-（2,5-二甲基苯氧基）戊酸¾5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoicacid2011-3-212结构特点¾羧基9药物降脂活性作用的必要条件¾戊酸的衍生物2011-3-2132。发现2011-3-214发现¾胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料2011-3-215发现-idea¾利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的¾最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用2011-3-216发现-Clofibrate¾对数百个芳氧乙酸衍生物进行筛选¾作用最为显著的是Clofibrate9不良反应较多9长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率9目前临床上已比较少用2011-3-217发现-Gemfibrozil¾评价数以百计的苯氧基烷酸类衍生物¾应用于临床的约30个¾Gemfibrozil代表9非卤代的苯氧戊酸衍生物9能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL2011-3-2183。合成丙二酸二乙酯合成法2011-3-2194。作用¾有明显的降甘油三酯作用9主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）9低密度脂蛋白（LDL）降低较少9作用机制尚不完全清楚¾已知能抑制肝脏分泌脂蛋白（尤其是VLDL）抑制甘油三酯合成¾还具降低腺苷环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用2011-3-220吸收和代谢¾在体内被广泛代谢¾尿中排泄的原形药仅占5%¾代谢物大都随尿排出2011-3-2215。Gemfibrozil的构效关系2011-3-222二、烟酸及其衍生物烟酸Nicotinicacid2011-3-2231。发现¾烟酸类维生素9维生素B5或维生素PP¾曾发现大剂量的Nicotinicacid可降低血浆中的甘油三酯¾抗动脉粥样硬化作用与Nicotinicacid的维生素作用无关2011-3-224烟酸的前药2011-3-2252。作用特点¾Nicotinicacid能降低血浆甘油三酯和VLDL，降LDL的作用较弱¾Nicotinicacid还能升高血浆HDL2载脂蛋白及HDL2/HDL1的比值¾最近确认Nicotinicacid为少有的脂蛋白LP降低药2011-3-2263。同类药物Nicotinylalcohol¾Nicotinicacid的还原产物9（生物前体）9在体内可被生物氧化为Nicotinicacid而起作用¾不适反应较少2011-3-227阿西莫司¾烟酸衍生物¾不适反应较少2011-3-2282011-3-229三、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂¾内源性胆固醇在细胞质中完成9由乙酸经26步生物合成¾羟甲戊二酰辅酶A还原酶——合成全过程中的限速酶9能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸¾为体内胆固醇合成的关键2011-3-230HMG-CoA2011-3-231洛伐他丁Lovastatin2011-3-232结构特点2011-3-233发现¾1976年桔青霉菌的培养提取物中¾发现康帕定（Compactin）9抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇2011-3-234发现¾后来又从红曲霉素，土曲霉素培养液发现了Lovastatin2011-3-235发现¾得到Compactin的活性代谢物普伐他丁¾Lovastatin的甲基化衍生物Simvastadin¾对药物的疗效和作用机制进行了研究2011-3-2361998销售排行¾2辛伐他丁3976.1（M$)¾7阿托伐他丁钙2200.0（M$)¾11普伐他丁钠1643.0（M$)¾33普伐他丁940.0（M$)¾45洛伐他丁745.0（M$)2011-3-2372。来源霉菌发酵辛伐他丁（半合成）2011-3-2383。理化性质¾Lovastatin结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应¾生成二酮吡喃衍生物2011-3-239理化性质¾内酯环能迅速水解9产物羟基酸，为较稳定化合物9水解反应伴随的副反应则较少2011-3-240体内活化¾Lovastatin是前药9在体内水解为羟基酸衍生物9成为（羟甲戊二酰辅酶AHMG-CoA）还原酶的有效抑制剂9Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物2011-3-2414。药理作用¾可竞争性抑制HMG-CoA还原酶9选择性高9能显著降低LDL水平9并能提高血浆中HDL水平2011-3-242作用机制¾当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成¾同时细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低¾因为肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少2011-3-243Lovastatin的体内代谢2011-3-2445。Lovastatin构效关系2011-3-245发展方向¾天然他丁类药物降脂作用明显，耐受性良好，无严重不良反应¾化学结构复杂9异构体多,合成不易¾开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂2011-3-246氟伐他丁钠盐¾对氟苯基取代的吲哚环系统¾氟伐他丁能直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶2011-3-247主要学习内容¾重点药物9洛伐他丁9吉非罗齐¾调血脂药的分类和机制