乳腺癌的规范化治疗

乳腺癌的规范化治疗湖南省肿瘤医院乳腺内科欧阳取长2012年10月国家级继续医学教育项目“《临床诊疗指南》解读与推广系列培训”之目录•乳腺癌概况•乳腺癌综合治疗•乳腺癌化疗及化疗方案的比较与选择•乳腺癌内分泌治疗•乳腺癌支持治疗乳腺癌概况概况全球：2002年，约1,151,298新发乳腺癌病例被确诊；410,712人死于乳腺癌（每小时因乳腺癌死亡48人）中国：•每年约有20多万新发乳腺癌病例•2002年全国乳腺癌年龄标化发病率18.7/100,000；死亡率5.5/100,000•发病率：城市农村•高发年龄段：45-50岁，65岁乳腺癌发病率持续上升，而死亡率则呈下降趋势，患者晚期生活质量值得关注！乳腺癌相关临床治疗指南与规范乳腺癌治疗领域，最常用的指南有：•美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌治疗指南•美国国家综合癌症网（NCCN）乳腺癌治疗指南•欧洲肿瘤内科学会（ESMO）晚期乳腺癌治疗指南•StGallen共识•乳腺癌临床实践指南中国版（cNCCN）•中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2011版•中国卫生部《乳腺癌诊疗规范》2011版和《市、县级医院常见肿瘤规范化诊疗指南（试行）》•蒽环类药物心脏毒性防治指南2012版诊断流程——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》乳腺癌综合治疗改良根治术、保乳术、区段切除、乳房重建等部分乳房照射、短程放疗、乳腺切除术后放疗、适形调强放疗、复发转移解救放疗等早期辅助化疗、术前新辅助化疗、术后辅助化疗等雌激素受体拮抗剂三苯氧胺、芳香化酶抑制剂等分子靶向：曲妥珠单抗等乳腺癌治疗方法手术内分泌治疗生物治疗放射治疗化疗个体化综合治疗支持治疗心脏毒性保护剂、5-HT3RAs、双膦酸盐等乳腺癌治疗进展1960’s1970’s1980’s1990’s20002002～手术CMF蒽环类药物ACCAFFECCEFFEC100EC紫杉类药物DISequene生物治疗乳腺癌治疗原则•乳腺癌应采用综合治疗的原则，根据肿瘤的生物学行为和患者的身体状况，联合运用多种治疗手段，兼顾局部治疗和全身治疗，以期提高疗效和改善患者的生活质量。分类治疗原则非浸润性乳腺癌小叶原位癌绝经前他莫昔芬（三苯氧胺）治疗5年；绝经后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险；若不能排除多形性小叶原位癌可行全乳切除术，视情况进行乳房重建。导管原位癌1）局部扩大切除并全乳放射治疗。2）全乳切除，视情况进行前哨淋巴结活检和乳房重建。浸润性乳腺癌1）保乳手术加放射治疗。2）乳腺癌改良根治术，视情况进行乳房重建。3）全乳切除并前哨淋巴结活检，视情况进行乳房重建。4）老年人乳腺癌：局部扩大切除或全乳切除，受体阳性患者需进行内分泌治疗，视情况做前哨淋巴结活检。——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》治疗流程——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》乳腺癌术后辅助全身治疗乳腺癌术后辅助全身治疗的重要原因是乳腺癌术后复发风险。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2011版)推荐：依据乳腺癌术后复发风险的分组表可供全面评估患者手术以后的复发风险的高低，制定全身辅助治疗方案。a:组织学分级/核分级;b:瘤周脉管侵犯存在争议，它只影响腋淋巴结阴性的患者的危险度分级；但并不影响淋巴结阳性者的分级;c:Her-2的测定必须是经由严格质量把关的免疫组化或FISH法、CISH法。乳腺癌术后辅助全身治疗参照2009st.Gallen专家共识，《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2011版)推荐。a:多数的因素是连续的，但在某个方面需要做出是否接受治疗的决定;b:1cm的肿块但并无腋窝淋巴结侵犯和其他促进转移的因素(如脉管侵犯)的患者可能并不需要辅助全身治疗，但激素敏感性的肿瘤应考虑内分泌治疗;c:髓样癌、大汗腺癌和腺样囊性癌也为三阴性乳腺癌，但较其他三阴性乳腺癌的预后好;ER:雌激素受体;PR:孕激素受体;ASCO:美国临床肿瘤委员会;CAP:美国病理学院;IHC:免疫组织化学。治疗方法的选择指征说明内分泌治疗据ASCO/CAP指南，1%肿瘤细胞的ER染色ER(-)但PR(+)可能是个假象抗Her-2治疗ASCO/CAPHer-2(+)(IHC30%完整的强染色或FISH2.2+)可应用临床试验中的定义化疗Her-2阳性(联合抗Her-2治疗)靶向与化疗同时应用或在化疗后序贯应用ER强阳性和Her-2(+)患者应用内分泌治疗和抗Her-2治疗而不用辅助化疗是合理的，但无客观证据三阴性大多数患者适用化疗无其他选择；大多数是高危的ER(+)、Her-2(-)(联合内分泌治疗）根据复发危险度而异参加表3表2乳腺癌术后全身辅助治疗的选择乳腺癌术后辅助全身治疗《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(2011版)推荐：ER(+)、Her-2(-)患者化疗和内分泌治疗的选择乳腺癌化疗及化疗方案的选择可手术治疗的乳腺癌辅助化疗卫生部《乳腺癌诊疗规范》(2011年版):对患者基本情况（年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其它疾病等）、肿瘤特点（病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER-2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等）、治疗手段（如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等）进行综合分析，若接受化疗的患者受益有可能大于风险，可进行术后辅助化疗。•中国抗癌协会指南建议：行免疫组化检测时，应该常规包括ER、PR、Her-2和Ki67。可手术治疗的乳腺癌辅助化疗卫生部《乳腺癌诊疗规范》(2011年版)中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2011版)适应证•腋窝淋巴结阳性；•对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ－Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等）。•肿瘤2cm。•淋巴结阳性。•激素受体阴性。•Her-2阳性。•组织学分级为3级。补充说明：对淋巴结转移数目较少（1－3个）的绝经后患者，如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其它多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗，也可考虑单用内分泌治疗新辅助化疗•NAC最初用于局部晚期乳腺癌(LABC)和炎性乳腺癌(IBC),其后扩展到对肿瘤较大(直径3cm)的可手术的乳腺癌。•临床上腋窝淋巴结有转移以及有任何其他复发转移高危因素的可手术乳腺癌。•目前，新辅助化疗已成为局部晚期乳癌治疗的标准治疗方案之一。乳腺癌的新辅助化疗新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗。适应证：•临床分期为ⅢA（不含T3，N1，M0）、ⅢB、ⅢC；•临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA（仅T3，N1，M0）期，除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其它适应证。——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》乳腺癌的新辅助化疗注意事项•化疗前必须对乳腺原发灶行核芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查，区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断；•明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗；•不建议Ⅰ期患者选择新辅助化疗；•一般周期数为4-8周期；•应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效，按照实体肿瘤疗效评估标准或WHO标准评价疗效；•无效时暂停该化疗方案，改用手术、放射治疗或者其它全身治疗措施（更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗）；•新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术；•术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》一般来说，凡推荐用于术后辅助治疗的化疗方案都可用于术前化疗。晚期乳腺癌的姑息化疗•晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者，而是提高者生活质量、延长患者生存时间。•治疗手段以化疗和内分泌治疗为主，必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。•根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素，因时制宜、因人制宜，选择合适的综合治疗手段，个体化用药。适应证：符合下列某一条件的患者首选化疗•年龄小于35岁；•疾病进展迅速，需要迅速缓解症状；•ER/PR阴性；•存在有症状的内脏转移。——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》乳腺癌化疗药物的变迁1955196519751985199520052015环磷酰胺Cyclophosphamide1959甲氨蝶呤Methotrexate1971阿霉素Doxorubicin1974吉西他滨Gemcitabine2004卡培他滨Capecitabine1998拉帕替尼Lapatinib2006Accessedon-lineat多烯紫杉醇Docetaxel1996紫杉醇Paclitaxel1994曲妥珠单抗Trastuzumab2000Approvedspecificallyforfirst-lineuseinMBCNabpaclitaxel2005Ixabepilone2007Bevacizumab20085-FU1962铂类Platinums死亡率(%/年：总计–无复发妇女比率)&logrank分析10051005051001050403020蒽环类31.0%紫杉类25.9%%+SE10年获益5.1%(SE1.6)Lorank2p.0000115.312.8年10年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p.0000310年获益4.3%(SE1.0)Lorank2p0.00001年年CMF31.3%蒽环类27.0%对照组36.4%CMF32.2%20.517.819.916.5紫杉类±蒽环类蒽环类CMF无化疗EBCTCG荟萃分析(2005-2006)PetoRonbehalfoftheEarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroup(EBCTCG).PresentedatSABCS2007,December13,2007.SanAntonio,TX.Breastcancermortality乳腺癌化疗方案的变迁CMFMilanACB-15FEC50ICCG==CEFMA.5FACGEICAMTACBCIRG001TCUS9735AC-PC9344B-28AC-TE1199AC-PwE1199AC2w-P2wC9741FEC100FASG05FEC-PwG9906FEC-TPACS01EC-TWSGBCIRG005BCIRG005B-30如何合理选择辅助化疗2011cNCCN中国乳腺癌临床实践指南•需要化疗的中低危患者TC/AC(CE)•中危(三阴性LN=0)CAF/CEF/A(E)C–T•HER-2(+)AC(CE)–THA(E)C–T–HTCH•中/高危HER-2(-)TACAC(CE)-P1/D3FEC-TJonesLaunchMeetingBerlin2008可手术治疗的乳腺癌辅助化疗化疗方案与注意事项•首选含蒽环类药物联合化疗方案，常用的有：CA（E）F、AC；•蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案，如TAC；•蒽环类与紫杉类序贯方案，如ACT/P或FECT。•老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环类联合化疗方案，常用的有CMF或TC。——卫生部《乳腺癌诊疗规范(2011年版)》推荐化疗方案A：多柔比星；T：紫杉类；C：环磷酰胺；M：氨甲喋呤；F：氟尿嘧啶对于术后需要辅助化疗的病人，NCCN指南列举了以下方案供临床医生选择：AC、CE、TC、FAC、FEC、AC→T、FEC×3→T×3、TAC，也可以在G⁃CSF支持下采用每两周一次的剂量密集化疗。多西他赛75mg/m2IVd1多柔比星50mg/m2IVd1环磷酰胺500mg/m2IVd121天为1个周期，共6个周期多柔比星60mg/m2IVd1环磷酰胺600mg/m2IVd121天为1个周期，共4个周期序贯多西他赛100mg/m2IVd121天为1个周期，共4个周期60mg/m2IVd1，21天为1个周期或2