三阶梯止痛原则的演化和发展9月12日

•中国抗癌协会副秘书长•北京抗癌协会常委•北京肿瘤学会副主任委员•北京抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会主任委员•全军肿瘤专业委员会顾问•北京军区总院主任医师•第二军医大学北京临床学院教授刘端祺教授北京军区总医院刘端祺2013年9月12日西安三阶梯止痛原则的演化和发展•20世纪70-80年代：医疗模式的改变，阿片类药物受体研究进展，缓释片出现•1986年：米兰会议，WHO以26种文字印发《癌症疼痛的治疗》•1990年，首次在广州举办“癌症三阶梯治疗”培训班•1998年处方剂量重大调整，吗啡控缓释制剂处方量不受剂量的限制，1999年治疗癌痛控缓释制剂每张处方由5日延长至15日剂量•2000年实行麻醉药品“备案供应”管理•2005年11月1日起施行《麻醉药品和精神药品管理条例》废止麻醉药品使用卡制度•2012年进入国家基本药物目录镇痛药物和姑息治疗药物WHO三阶梯镇痛指南在我国的推广临床实践指南(CPG)20世纪80年代AAPM/APS的共识:阿片类药物应该用于治疗持续性疼痛持续性疼痛的原因：出于对成瘾、呼吸抑制和其他副作用、药物耐受、不当用药以及规范化行为方面的顾虑，导致阿片类药物未能得到充分利用——患者常常未得到足够的治疗；阿片类药物用于持续性疼痛治疗是合法的医疗行为；合理用药应该受到良好的医疗行为规范所引导；副作用通常是可以治疗的，停药后通常会消失。AAPM=AmericanAcademyofPainMedicine;APS=AmericanPainSociety西西里·桑德斯女士（1918年1月22日——2005年7月14日）首提“整体痛”、“按时给药”关键在于合理应用阿片类镇痛药物•缓解癌痛的关键在于合理应用阿片类镇痛药物•目前指导临床实践的证据却匮乏得令人震惊•“阶梯镇痛是1986年WHO癌痛指南的核心，尽管已获全球性认可，但由于缺乏对有关证据和知识的不断更新，加之阿片类药物在可获得性方面遭遇的困难，妨碍了癌痛的有效缓解”WorldHealthOrganization:CancerPainReliefWithaGuidetoOpioidAvailability.Geneva,Switzerland1996WHO3-stepladderWHO3-stepladder1231.口服首选2.按时给药3.按阶梯给药4.个体化5.注意细节WHO-3阶梯:传统模式“三阶梯止痛原则”的灵魂•“三阶梯止痛原则”以其强烈的着眼于底层百姓的人文情怀得到各国的称许，这是“三阶梯止痛原则”的灵魂所在。•“三阶梯止痛原则”自然要在实践中不断丰富和发展，具体用药仍会不断变化，但不会失去着眼于“阡陌”，普及于百姓的灵魂。“三阶梯”止痛原则的历史功绩•是第一个有世界性影响的，既体现了规范化，又初步体现了个体化的癌痛治疗指南；•有利于止痛知识的普及，把人类对疼痛的重视提高到空前的高度；•简单明确，操作性强，使数以亿万计的癌痛患者受益；•解除了对使用大剂量阿片类药物的顾虑，证实“疼痛病人阿片类药物成瘾”是伪命题；•对一些习惯性用药（如哌替啶）进行了有效限制；•以治疗癌痛为突破口，将此原则扩展到良性疼痛的治疗。理论是灰色的，实践之树长青循证，更要“循效”经验医学给予感知，循证医学给予理性，治疗个体化是感知和理性的结合，是“证效合一”。•在循环往复的实践中不断提高疗效，以正在面对的患者得益为金标准•不断改进治疗手段，给每个患者以最佳治疗•不断积累新的疗效高的证据，提高证据级别以正在面对的患者得益为金标准•给每个患者以最适合他的最佳治疗，以正在面对的患者得益为金标准!•“你重要，因为你是你；你重要，即使在生命的最后一刻”;•“我并不想改变这个世界，我只想改变人们忍受的痛苦”“三阶梯”止痛原则的演化•对疼痛评估的深化•第二阶梯的淡化•代表性药物(阿司匹林、可待因)等被“边缘化”•共用于二、三阶梯阿片类药物的多样化（芬太尼透皮贴剂，羟考酮缓释片、氢吗啡酮、美沙酮）•强阿片类药物使用有条件的“全程化”（用于各个阶梯）•辅助性药物的专业化具体用药似乎“物是人非”，不变的是其核心：人性化尊重患者感受，选择最适宜的止痛剂——金标准阿片类药物可全程应用•轻度疼痛:如非阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；•中度疼痛:起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物；•重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；•有指征时任何阶段都可用辅助药物(非典型的镇痛药/抗精神病药物)。EAPC第一阶梯（轻度癌痛）用药•规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID）•可配合使用第二阶梯药物（弱/强阿片类药物）——可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮和氢吗啡酮•也可用低剂量强阿片类药物低剂量强阿片类药物用于“轻度疼痛”•作为和人体生理活性物质极其类似的阿片类药物，其脏器的毒性作用微弱•阿片类药物使用经验的积累——循证•并非首选使用NSAIDs的靶器官毒性高危人群肾毒性高危人群：年龄60岁、体液失衡、多发性骨髓瘤、糖尿病、间质性肾炎、肾乳头坏死、同时使用其他肾毒性药物（包括环孢素、顺铂）和经肾脏代谢的化疗药物。胃肠道毒性高危人群：年龄60岁、消化道溃疡病或酗酒史、重要器官功能障碍(包括肝功能衰竭)、长期使用大剂量NSAIDs、联合应用类固醇类药物。心血管毒性高危人群：心血管病史或有心血管危险因素或并发症。和抗凝药(华法林或肝素)同服可能显著增加出血并发症风险；萘普生和布洛芬稍好于其它NSAIDs。NSAIDs药物损伤消化道粘膜的机理使用NSAIDs的胃肠道副作用美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告：–20％患者将发生内镜下消化道溃疡–70名患者中有1名将发生症状性溃疡–150名患者中将有1名发生出血性溃疡–1200名患者中有1例可能发生致死性出血性溃疡英国COX1抑制剂导致消化道出血每年2000人非甾类抗炎药的心血管副作用•NSAIDS使患者发生心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加•尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察•美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使用以及对COX2抑制剂的心血管反应提出警告,并规定对所有该类药物需加黑框警告非酸类，最“合群”，极少引起血小板、肾脏、消化道副作用；与其他止痛药合用止痛相加而副作用不相加；血浆蛋白结合率低，不与其他药物竞争血浆蛋白，因而副作用较少作用机制不清，可能与COX-3及NO样作用有关。注：COX-3是COX-1的遗传变异，它保留内含子（原有因子）和突变因子，亦称为COX-1B或COX-1变异（COX-1V）对乙酰氨基酚替代阿司匹林•2000年到2003年，美国的毒品控制中心收到250,000个关于对乙酰氨基酚不良反应的电话•2003年780,324例药物相关中毒事件中66,224例（8.5%）与对乙酰氨基酚相关，且易发生在19岁以下的未成年人•2010年美国FDA禁止“泰诺”用于小儿关注对乙酰氨基酚的不良反应对乙酰氨基酚的肝脏毒性作用警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积•即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略•通常发生在连续应用、剂量大于2－4克/日或原有肝功能损害者•建议处方：成人常用量:0.3-0.6g,/次每4小时/次；4次/日,不宜超过2-3g/日.退热疗程一般不超过5天,镇痛不宜超过10天。儿童常用量:口服按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次24/小时。疗程不超过5天。加重肝损伤的因素1.饮酒：耗竭谷胱甘肽，增加APAP肝脏损害风险。2.含对APAP的复方中西药物克感敏、速效伤风胶囊、海王银得菲、泰诺、泰诺林、百服宁、感康、散利痛、康必得、白加黑、必理通、瑞迪菲、快克，999感冒灵、维c银翘片、感冒清胶囊等。3.西柚：与近40种药发生不同程度的相互作用，降低肝脏代谢能力，导致药物体内蓄积、滞留时间延长。EAPC第二阶梯用药•适宜人群：1.轻至中度疼痛患者2.规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药（NSAID）疼痛仍控制不佳•NSAID类药物联合第二阶梯药物（可待因、曲马多）：不增加副作用的基础上提高镇痛效果。•低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）也可作为第二阶梯的替代药物。2012版“欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南”“低剂量第三阶梯药物（如吗啡或羟考酮）可作为第二阶梯的替代药物”羟考酮缓释片的适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛。1.强效2.从中度疼痛开始，自始至终不用中途换药改善睡眠，提高生活质量，病人顺应性好3.单一阿片制剂，不影响重要脏器功能，不产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，不影响癌症患者抗癌治疗弱阿片药在癌痛治疗日渐减少•弱阿片药增加剂量不能变成强阿片药•可待因（甲基吗啡）在体内10%-15%需转换成吗啡发挥作用,人群中1-29%左右缺乏此酶•弱阿片药一般无控缓释剂型，不便长期给药•弱阿片药与强阿片药的剂量转换是相对的,常需重新滴定剂量•对轻中度疼痛使用强阿片类药物止痛效果满意，未见重要毒副作用和流弊形成第二阶梯药物：曲马多的局限曲马多有去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用,镇痛效果远不如吗啡，且有“天花板效应”。只推荐肝肾功能正常的成年患者。最大剂量400mg/日。慎用者：为避免癫痫发生，老年患者（≧75岁）或有肝肾功能障碍迹象的患者，降低每日最大用药剂量。慢性疼痛不提倡使用哌替啶镇痛作用仅为吗啡的1/10半衰期长：体内代谢半衰期13～18小时作用时间短：2.5—3.5小时。易产生流弊体内半衰期长（约13-18小时），代谢产物去甲哌替啶止痛作用很弱，毒性增强了1倍，主要为–轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐–重者：癫痫大发作–正性频率：心率加快–负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压长期使用对人危害严重，不符合全球麻醉药品消耗潮流严防流弊EAPC第三阶梯用药•“阿片类药物无“好坏”之分，但有适宜之别；吗啡的疗效与其它阿片类药物相比，并无特别过人之处”；•口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，均可推荐做为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗•一些传统阿片类药物（羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮等），已研制了许多新剂型，在全球范围内的可获得性得到了明显改善。2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）终末期患者癌痛治疗指南•“鉴于终末期患者的难治性癌痛治疗，在制定止痛方案时常规处理对疼痛难以奏效，甚至可能还会导致难以承受的副作用，建议给予镇静治疗，如：使用低剂量氯胺酮和镇静剂；阿片类药物也常与苯二氮卓类、巴比妥类药物联用。”我国同道的疑虑:解除患者痛苦所使用的镇痛、镇静药均可引起呼吸抑制，过量可致人死亡，而治疗剂量与致死剂量之间在癌症患者终末期很难区别。终末期患者也应充分止痛•持续镇痛：不因血压、呼吸或意识下降减少吗啡用量，维持止痛治疗剂量滴定，使患者处于舒适状态；•逐渐减量：如欲减少吗啡用量，每24小时减少≤50％，避免戒断症状或疼痛危象，不使用阿片拮抗剂；•尊重患者：尊重其意愿和选择，使止痛治疗和避免意识障碍之间维持“倾向患者意愿的平衡”；•改变途经：p.o、iv、sc、舌下、经皮均可选择；•镇静治疗：对难治性疼痛可考虑使用，与“安乐死”无关，没有证据证明镇静治疗可促进死亡。阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药一线药物二线药物或者是疼痛没有得到控制难治性疼痛脊柱/硬膜外阿片类药物±可乐定±局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮TotalSedation对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs±辅助用药“三阶梯”止痛的新设想（草根版）以人为本，按实际用药为划分阶梯的标志FinePG.AnesthAnalg2005;100:183-188.以“最终止痛方式”判断阶梯•一阶梯：非阿片类止痛药•二阶梯：阿片类止痛药•三阶梯：介入止痛治疗各阶梯都应考虑使用辅助药小结•循证是循效的基础，循效是循证的目的•为每个具体患者充分止痛是不懈的追求•三阶梯用药的依据：不止是疼痛的程度，更