艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂-用于特发性血小板减少性紫癜的治疗

艾曲波帕：一种口服的血小板生成素受体激动剂，用于特发性血小板减少性紫癜的治疗第1页摘要：背景：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种比较少见的后天免疫性疾病，其特点是血小板生成降低或者对血小板破坏增加，从而降低血小板数量和增加出血的风险。免疫调节剂已经被使用于治疗;然而，最近开发出一类新型血小板生成素类似物。艾曲波帕被批准用于慢性ITP患者，而传统的免疫调节剂初始治疗或脾切除术对于这类患者的治疗均失败。目的：这篇论述的目的是总结艾曲波帕的药理学，药动学性质，有效性，和耐受性，并评价这种药物被批准的以及研究性用途。方法：临床试验科克伦中心注册的搜索和clinicaltrials.gov使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。结果：共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。Ⅲ期临床试验，114例ITP患者，随机分为两组2：1，分别给予艾曲波帕50毫克或安慰剂，给药后43天，艾曲波帕组较安慰剂组患者具有显著更大比例的响应(59％比16％，比值比[OR]为9.61;95％CI，3.31-27.86;P0.0001）。第八天，艾曲波帕组的基线血小板平均百分比变化是安慰剂组的2倍，而在整个剩余治疗周期艾曲波帕组也持续是安慰剂组几倍高。另一个III期临床试验，评估艾曲波帕的有效性和安全性对比6个月以上安慰剂。艾曲波帕组响应（定义为50-400×109血小板数/L）的几率，比安慰剂组高8倍（95％CI：3.59-18.73;P0.0001）。骨髓纤维化肝脏毒性是最严重的不良影响，而恶心和呕吐则是最常见的。艾曲波帕对于感染丙型肝炎，化疗，急性白血病和骨髓增生异常，引起的继发血小板减少的治疗作用也正在被评价。结论：艾曲波帕在提高慢性ITP患者血小板数量，具有良好的耐受性和有效性。(ClinTher.2011;33:1560–1576)©2011ElsevierHSJournals,Inc.Allrightsreserved.关键词：艾曲波帕ITP引言：特发性血小板减少性紫癜（ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，其特点是由于针对巨核细胞前体或血小板的自身抗体的形成，血小板生成降低或对血小板破坏增加，这将导致血小板数量降低和出血增加的风险。ITP的发病率大约为9.5％每10万人每年，其中约一半以上发生在儿童。ITP可被分为原发性、其它潜在疾病的继发性，也可被分为急性（3个月），持续性（3-12个月）和慢性（12个月）。成人ITP患者通常具有起病隐袭，有一个长期的过程，而儿童ITP患者具有典型的突发性，通常伴随着急性感染性疾病，短暂的，且至少70％的儿童能够自发消退。虽然无任何明显起因的外周血小板数100×109/L即可使得到确诊，但是ITP患者通常不需要治疗，除非其血小板数低于30至50×109/L2,8或由于手术或分娩出血风险增加。第2页传统的免疫调节剂，如糖皮质激素和免疫球蛋（IVIG）仍然是初诊患者初始治疗的中流砥柱，因为其能够快速起效且具有90％的和高响应。8不过该响应通常是短暂的，对于泼尼松的治疗，只有10％至15％的成年患者具有持续缓解（6个月）。糖皮质激素长期使用引起的并发症，往往抵消它们的治疗好处。短暂疗效伴随的毒副反应，也限制了IVIG的长期使用。单克隆抗体利妥昔单抗，联合使用地塞米松，是一种新兴的治疗成人ITP的一线疗法。最新完成的临床试验，比较地塞米松联用利妥昔单抗和单独使用地塞米松，对于联用治疗初治患者表现出持续响应（63％对36％，P=0.004），且在严重的毒性反应无明显差异。10地塞米松联用利妥昔单抗，对于大多数地塞米松难治的患者也是一种有效的补救治疗。脾切除术是ITP的有效疗法，但带有手术风险且有长期感染并发症，通常作为利妥昔单抗无效的患者的保留治疗。8作为一种选择，为实现持续的安全的血小板水平，细胞毒性剂如硫唑嘌呤，环磷酰胺，霉酚酸酯和氨苯砜可以被长期使用。虽然响应同样很高，这些药物一般需要几个星期到几个月诱发响应，响应者可能几个月或者几年后才需要再次治疗，但是严重的毒副反应使它们不适合用于一些患者。增强血小板形成的药物提供了另一种ITP的治疗方法。生理学上，血小板的生成和成熟由血小板生成素（TPO）调节。TPO在肝脏中合成，其促进巨核细胞谱系中造血细胞的活性和生长，进而增加了血小板数量和作用。由于自身抗体对ITP的响应降低了巨核细胞前体的扩散，并引起巨核细胞凋亡，模拟TPO作用的药物的开发似乎是一个合理方法。于20世纪90年代初开发的第一代血小板生成生长因子，无论是糖基化（生成素）或聚乙二醇化（PEG-发育因子），其都是与TPO具有相同或截短的氨基酸结构的重组蛋白质，以延长血浆半衰期。对于这种单剂量胃肠外给药的重组蛋白，ITP患者与那些正在接受化疗的病人在给药5天后，血小板数产生剂量依赖性显着上升。不幸的是，在这些令人鼓舞的结果之后进行的一个更大的安全性研究中，接受PEG-发育因子的535名健康志愿者中的13名出现了血小板减少，由于其自身抗体产生的抗重组蛋白作用，而组蛋白与内源性TPO存在着交叉反应。虽然rhTPO尚未有这样的问题，但是所有重组TPOs的开发停止于1998年。尽管第一代重组TPOs失败，但其早期疗效试验得到的令人鼓舞的结果，推动了对免疫原性血小板生成生长因子的探寻。所有第二代的TPO类似物一般可分为3类：TPO肽类似物，TPO的非肽类似物，和TPO抗体类似物。迄今为止，这些药物中只有2个已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，即罗米司亭和艾曲波帕；它们分别于2008年的8月和11月上市销售。这两种药物均可用于，那些糖皮质激素或免疫球蛋白初始治疗无效的慢性ITP患者。这些药物处方目前整通过受FDA限制分配制度和风险评估和减灾战（REMS）的控制，来追踪其长期安全性。罗米司亭和艾曲波帕被称为TPO类似物或TPO受体激动剂，其通过JAK-STAT信号转导途径结合并且激活TPO受体。罗米司亭可作为每周皮下注射，其是由一个肽结构域组成的一个“肽体”，结合到TPO受体的相同的区域作为内源性TPO的和抗体Fc结构域延长血浆消除半衰期。内源性TPO序列同源性的缺少,能规避交叉反应的问题，如有免疫反应引起的话。艾曲波帕是小分子非肽类TPO类似物，其结合到TPO受体在内源性或重组TPOs不同区域。本文的目的是探讨艾曲波帕的临床药理学，药物相互作用，临床疗效，以及毒性反应。第3页方法临床试验科克伦中心注册的搜索和clinicaltrials.gov使用实施艾曲波帕条款或SB-497115-GR。此外，还有1980年1月至2011年1月间用英文发表的，并被收录于在PubMed文献服务检索系统和Cochrane系统评价数据库的所有综述和临床前及临床研究文献。共找到153篇出版物和13个临床试验;其中14篇出版物被排除在外，因为其不是用英文发表的。生物化学艾曲波帕被配制成艾曲波帕乙醇胺盐，用分子式C25H22N4O4·2（C2H7NO）表示，其分子量为564.65。艾曲波帕化学名称是3´-{(2Z)-2-[1-(3,4-二甲苯基)-3-甲基-5-氧代-1,5-二氢-4H-吡唑-4-亚基]肼基}-2´-羟基-3-联苯甲酸-2-氨基乙醇（1:2）。它在pH7.4的水溶液中几乎不溶，微溶于水。艾曲波帕的化学结构如图1所示。临床药理作用机制艾曲波帕是一种小分子化合物，其是由一个亲油端，一个疏水端和一个金属螯合中心组成的biphenylhydrazone类化合物。它通过缔合金属离子（Zn2+）和受体在近膜和跨膜该的部分的特定氨基酸结构域，激活TPO受体。艾曲波帕与受体结合，激活了胞质的中酪氨酸激酶Janus激酶（JAK）2和酪氨酸激酶2，这反过来也激活了信号转导和转录激活因子5（STAT）5，磷酸肌醇-3-激酶和Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），最终导致巨核细胞的增殖并分化成血小板（图2）。类似TPO，艾曲波帕还赋予巨核细胞抗凋亡的能力，而这也已经被降低的胱天蛋白酶裂解活性已经证实了。它只是针对TPO受体，而对也由JAK/STAT通路激活的表达造血生长因子受体的其它细胞，其不产生活性。与和内源性TPO竞争性与受体结合的重组TPO和罗米司亭不同，艾曲波帕结合跨膜结构域与内源的结合位点相距甚远，在该细胞系试验中其促使了rhTPO增殖和抗凋亡已经证实了这点。艾曲波帕独特之处在于它只对人类和黑猩猩受体产生活性，而对大鼠，小鼠，雪貂和食蟹猴TPO受体不产生活性。该种属特异性，主要是由TPO受体的跨膜结构域的单个氨基酸差异造成的。血小板活化，聚集，脱颗粒，黏附是血小板功能的核心。尽管艾曲波帕增加了体外和体内血小板数，但是相比于重组TPOs它对血小板功能的影响并不大。已知的是rhTPO能使大范围血小板致敏，是因为其对受体结合产生的刺激和JAK/STAT和血小板激活所必需的PI3K/Akt信号转导通路启动产生了响应。Erhardt等人体外研究表明，艾曲波帕诱导STAT3和5的磷酸化但不磷酸化Akt，而rhTPO诱导STAT11,3和5，以及Akt更强磷酸化。预处理含艾曲波帕的富血小板血浆，没有增强血小板聚集响应腺苷二磷酸或胶原蛋白。这些研究结果与早期的受体结合研究是一致的，提出了TPO非肽类激动剂一个独特的结合位点及受体激活的不同的机制。目前尚不清楚艾曲波帕缺少血小板激活和凝集，与重组TPOs相比是否导致低功效或更低的血栓栓塞的风险。第4页图2艾曲波帕诱导血小板生成增多。艾曲波帕与血小板生成素（TPO）受体的跨膜结构域结合，激活胞质酪氨酸激酶的Janus激酶（JAK）2，后续信号转导以及激活剂（STAT）5，磷脂酰肌醇-3-激酶和Ras-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）。该级联激活导致基因表达的改变，从而增加血小板生成。药代动力学艾曲波帕75毫克单剂量口服给药，健康志愿者血药浓度在2〜6h内达峰，空腹时生物利用度至少有52％。吸收主要受同时服用含多价阳离子抗酸剂的影响。艾曲波帕与血浆蛋白具有高度的结合（99％），表观分布容积在中央室为8.76L，在外周室为11.3L。艾曲波帕在血细胞中的药物浓度约为血浆药物浓度的50%到79%，基于放射性标记实验。艾曲波帕主要由肝代谢，通过CYP1A2和CYP2C8氧化其次是经由UGT1A1和UGT1A3通路葡萄糖醛酸化。现在并不清楚改该代谢物的活性。在80％的代谢药物中，59％由粪便31％由尿液排出体外。其余20％量未代谢的药物在粪便消除，而尿液中没有检测到未代谢的药物。健康受试者血浆消除半衰期大约为21至32小时，而ITP患者大约为26至35小时。ITP患者表观清除率约为0.668L/h。药效学两个已被报道的一期试验研究了，多次单天艾曲波帕口服给药的药效（PD）反应。在包括73健康男性志愿者的研究中，按5-，10-，25-，30-，50-，或75-毫克不断上升的剂量每天给药一次，共10天。结果显示剂量依赖性并与响应呈线性关系，这在30毫克剂量十分明显。30-毫克剂量组9个受试者中的6个，50-毫克和75-毫克剂量组全部9个受试者，血小板数高于基线水平的20％以上的。血小板数量在5天开始上涨，在15天达峰值，并在最后一次给药后12天返回到基线水平。没有证据表明会发生血小板减少的停药反弹。同样，Matthys等人在33名健康志愿者中研究了量效关系，这些志愿者接收连续5天艾曲波帕超治疗剂量（100，150，和200毫克，每天一次）给药。血小板数量在第14天达峰，并在第28天（最后一次剂量13天后）恢复到基线水平，基线水平血小板数最大变化增加了剂量依赖性。在这两个研究中观察到的效果，与日益泛滥的巨核祖细胞分化建议机制是一致的。研究还表明，艾曲波帕给药没有影响血小板功能，血小板功能由血小板聚集测定，与从早期的体外研究结果一致。第5页基于七室（3个药代动力学[PK]区室和4个药效学区