第十五章-镇静催眠药

第十五章镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。小剂量——镇静；较大剂量——催眠。常用药物：苯二氮卓类、巴比妥类。正常生理性睡眠两个时相：非快动眼睡眠（NREMS)和快动眼睡眠（REMS)。在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循环。慢相→快相→慢相→快相的周期循环，整夜约有3～4次。一、非快动眼睡眠时相（NREMS）脑电图中正常的α波随着睡眠的逐渐加深而逐渐减少，直到最后完全消失，并且出现了每秒4～6次的慢波和每秒0.5～3次高波幅的梭形慢波——慢波睡眠(或称慢波时相)。对促进生长、促进体力恢复是有利的。二、快动眼睡眠眼球有每分钟50～60次的快速转动，脑电波由慢波转为快波。体内的各种代谢功能都明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动，而使神经系统能正常发育。第一节：苯二氮卓类属1,4-苯并二氮卓的衍生物激动剂:5位-苯环R7位-吸电子基团(Cl或NO2)反向激动剂:5位-酮基4位-甲基(氟马西尼)分类:长效类:T1/224h地西泮、氯氮卓、氟西泮。中效类：T1/2:6-24h硝西泮、艾司唑仑。短效类：T1/26h三唑仑、奥沙西泮，P117表15-1：地西泮【药理作用与临床应用】1.抗焦虑作用①小剂量时具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。②可能作用机制：与边缘系统BDZ受体作用，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递——各种焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。2.镇静催眠作用临睡前应用能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。①主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对快动眼睡眠影响不明显。②安全范围大、反跳轻、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻。——失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果。3.抗惊厥、抗癫痫作用①小剂量对抗戊四唑、印防己毒素等引起的阵挛性惊厥，而大剂量对抗士的宁及电刺激引起的强直性惊厥。②虽不能减少原发灶放电，但具有抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用，此作用与增强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。——辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。4.中枢肌松作用•有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动。•既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直，也可缓解局部关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。•机制：小剂量抑制脑干网状结构下行系统对γ神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射。——大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。5.其他作用（1）较大剂量可引起短暂记忆缺失；（2）呼吸抑制作用。（3）小剂量对心血管的作用作用轻微，较大剂量可降低血压，减慢心率。——麻醉前给药：镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失。【作用机制】苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关，例如：抗焦虑作用——杏仁核和海马内的受体镇静催眠作用——脑干核内的受体GABAA受体是一个大分子复合体，为配体－门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。苯二氮卓类GABA识别部位巴比妥类Cl－GABAGABA作用于GABAA受体→GABAA受体兴奋→细胞膜对Cl-通透性→Cl-大量进入细胞膜内引起超级化→神经兴奋性↓.BDZ：①促进GABA与GABAA受体结合②增加Cl-通道开放的频率从而增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应【体内过程】口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射。脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用。肝中代谢，代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制。【不良反应】1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等。2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统。3.长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻。4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效拮抗药氟马西尼。【药物相互作用】中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。第二节巴比妥类巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。【分类】长效类：苯巴比妥、巴比妥.维持6-8h中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6h短效类：司可巴比妥、海索比妥,2-3h超短效类：硫喷妥钠,1/4hP119表15-2【药理作用】对中枢表现为普遍性抑制作用。随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。1.中枢抑制作用(1)镇静、催眠小剂量→镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态中剂量→催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间缺点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，伴多梦。另外，易产生耐受性和依赖性诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）（2）抗惊厥大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥（3）麻醉如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻醉作用。2.对呼吸和心血管系统的影响大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降。【作用机制】1.巴比妥类有拟似或促进Y一氨基丁酸(GABA)的作用,提高脑内GABA浓度.2.巴比妥类可能与GABA受体、苯二氮卓受体偶联的氯离子通道结合，引起蛋白质性离子通道构型改变，促进Cl-内流，引起膜的超极化。与苯二氮卓类药物不同，巴比妥类主要延长CI-通道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）【体内过程】特点:1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障。2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短；脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。3.长期连续服用产生依赖性导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。4.影响呼吸系统对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。【不良反应】1.最常见后遗效应服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。2.短期反复服用产生耐受性表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢。【临床应用】1.镇静、催眠因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用。2.抗惊厥用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。3.抗癫痫可用于癫痫持续状态。4.麻醉和麻醉前给药第四节其他镇静催眠药水合氯醛、格鲁米特等。【中毒和解救】中毒:10倍于催眠剂量→中毒15～20倍→严重中毒表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭。中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿液、强迫利尿、对症处理、血液透析等。苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。【药物相互作用】第三节其他镇静催眠药药物特点应用水合氯醛入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMS,安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。甲丙氨酯久永可成瘾镇静催眠药丁螺环酮影响5-HT，无成瘾性抗焦虑唑吡坦作用类似于苯二氮卓类，但中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用弱，对正常睡眠时相影响少，安全范围大，依赖性轻镇静催眠（15岁以下儿童、孕妇和哺乳期妇女禁用）佐匹克隆作用迅速各类失眠症扎来普隆耐受性良好，长期应用几无依赖性，后遗作用轻成人入睡困难的短期治疗参考文献与扩展阅读1.NemeroffCB2003TheroleofGABAinthepathophysiologyandtreatmentofanxietydisorders.PsychopharmacolBull37:133-146(ReviewarticlediscussingthepotentialofvariousGABA-enhancingdrugsasanxiolytics)2.RudolphU,CrestaniF,MohlerH2001GABAreceptorsubtypes:dissectingtheirpharmacologicalfunctions.TrendPharmacolSci22:188-194(DescribesrecentworkwithtransgenicmiceexpressingmutatedGABAAreceptors,suggestingthataxiolyticandsedativeactionsofbenzodiazepinesmaybeseparable)3.RudolphU,MohlerH2004AnalysisofGABAreceptorfunctionsanddissectionofthepharmacologicalofbenzodiazepinesandgeneralanaestheticsthroughmousegenetics.AnnuRevPharmacolToxicol44:475-498(DetailedreviewofextensivedatarelatingtoGABAAreceptormutationsintransgenicmice)