EMA41001-rev.3-中文翻译

通过人用和兽用药物产品降低动物海绵状脑病传播风险的指南说明(EMA/410/01rev.3)(2011/C73/01)本文件提供通过人用和兽用药物产品降低动物海绵状脑病发生风险的指南此次第三版技术修订版的TSE(可传染性动物海绵状脑病)指导说明已经考虑到了在传播性海绵状脑病领域的技术进步，以及全世界牛海绵状脑病传播的进展情况。为根据BSE风险对国家和地区进行分类，修订的指南说明将参考世界动物卫生组织（OIE）制定的规则，以代替已有的GBR分类。同时，对于根据BGR进行分类而没有根据世界动物卫生组织标准尚未分类的国家，在没有证据表明BSE风险有所改变的基础上仍然适用于BGR分类。新的指南说明中引入了采购和加工用于生产人用或兽医用药品的明胶或牛血液衍生物制品的新标准，同时还有关于胨类标准的新内容。新指南说明中更换了已出版的指南说明(EMEA/410/01Rev.2publishedintheOfficialJournaloftheEuropeanUnion(C24,28.1.2004,p.6)。修订后指南说明应用日期定于2011年7月1日1、前言1.1背景介绍传染性可传染性动物海绵状脑病（TSEs）是一种慢性退行性神经疾病，以异常细胞糖蛋白（成为PrP或朊病毒蛋白）的异常同工积累为主要特征。PrP（PrPTSE）的异常同工化和正常PrP(PrPc)同工化的不同在于对蛋白酶以及热处理变形具有高度的抗性。PrPTSE被认为是TSE产生传染性的传染媒介。动物TSE疾病包括：-牛海绵状脑病（BSE）-绵羊和山羊的瘙痒病-鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病（CWD）-养殖水貂的传染性貂脑病（TME）-猫和猫科动物的海绵状脑病（FSE，尤其是猫和圈养的大型猫科动物）以及-动物园中外来有蹄类动物海绵状脑病。人类中，海绵状脑病包括不同形式的克雅氏病（CJD），库鲁病，Gerstmann-Sträussler-Scheinker综合症（GSS），致死性家族性失眠症（FFI）。医源性传播性海绵状脑病已有报道，羊类瘙痒病是由跳跃病疫苗使用不当而不慎发生传染，经过甲醛处理的绵羊脑部和脾脏中，意外感染了羊骚病的感染组织。同时在使用甲醛灭活传染性无乳症疫苗过程中在绵羊和山羊中发现了羊瘙痒病的感染。此种疫苗是由感染了无乳支原体的绵羊脑和乳腺组织匀浆制备。在已有的人CJD传播报道中，传播过程由于来源于非活体人生长激素和促性腺激素的胃肠外给药。CJD病例的发生由于人脑膜或角膜移植术中使用了污染仪器设备。因为来源种族，朊病毒菌株、剂量、暴露途径以及一些物种中PRNP基因的宿主基因的影响等自然界障碍，种间TSE传播受到限制。在适当的条件下，种间障碍也可被突破。BSE于1986在英国被首次发现，大量的牛群和个体受到影响。很显然，疯牛病是一种食源性疾病，和受到TSE影响的动物来源的饲料（如肉粉和骨粉）相关，其他国家都经历了疯牛病案例，包括从英国进口的动物或在当地的动物。有证据确信，克雅氏病（vCJD）的变种是疯牛病传染源引起的。因此，对用于药品生产的生物材料，尤其是牛源材料，若有TSE感染风险，仍有必要对其进行谨慎控制。在主动监控程序中，欧洲，北美和日本地区罕见为数不多的病例中确定了两种先前未被识别的非典型BSE（BSE-L，也称为BASE和BSE-H），其中L和H分别表示不同蛋白酶抗性程度的PrPTSE亚型，分别具有较高的电泳位置和较低的电泳位置。值得注意的是，迄今为止未发生BSE的国家中，如瑞典，或只发生了几个典型BSE病例的国家，如加拿大或美国，已经发现了非典型病例。通过实验，非典型BSE的传播已经可以从表达人朊病毒的转基因小鼠和食蟹猴体间实现。瘙痒病在全世界范围内均有发现，大多数欧洲国家已有报道，其中塞浦路斯的发病率最高。虽然人类在发生瘙痒病的环境中暴露超过250年，但没有流行病学证据证明瘙痒并和人海绵状脑病具有直接联系（1）。虽然如此，理论上仍然具有一定无法量化的风险，部分已经被BSE污染的蛋白补充物可能被当做羊饲料。此外，仍然有必要假设，含有BSE传播介质的饲料用于小反刍动物，其中的BSE传播病原体仍有可能进行传播循环或扩大传播（2）。部分研究人员兴趣在于将TSE传染病原体感染细胞开发检测方法用于基础科学研究，目前已获得部分成功报告。虽然有例外，此类数据通常是从神经细胞中获得。感染细胞所需要的条件并不能很好的研究清楚，同时操作过程困难，需要特定试剂和特定细胞组合。对使用生物学/生物技术衍生物质而产生的细胞底物做出具体评论并不合适，然而在风险评估中应考虑到使用的细胞系含有TSE传播介质的可能性。1.2法规遵从性风险评估-由于动物源性材料的使用不可避免地用于生产一些药物产品，并且完全消除来源的风险是不可能的。相较于完全消除风险，对通过药物场频传播动物源TSE的管理措施可以使风险最小化。相应的，法规遵从性的依据应当基于风险评估，包括本指南说明（见下文）中的相关因素。法律依据-本指导说明由欧盟委员会出版-附件I，第1部分，模块3，第3.2节：内容：基本原则和要求，2001年11月6日欧洲议会和理事会2001/83/EC号指令（9）点关于人用医药产品（3）法规，经修正，以及-附件I，标题I，第2部分，C节欧洲议会和理事会2001年11月6日关于兽药产品共同体法典的指令2001/82/EC的原料的生产和控制（4），经修订。这些指令要求市场营销授权人类和兽医产品的申请人必须证明药品是根据欧盟官方公报发布的本指南最新版本制造的。在授予营销授权后，此项义务需一直持续。根据定义，欧洲议会和理事会第999/2001号条例（EC）（5）规定的特定风险材料的原则不适用于医药产品。然而，自2003年5月1日起适用的欧洲议会和理事会（EC）第1774/2002号条例（6）,2003年5月1日开始实施。规定了关于不供人类消费的动物副产品的健康规则。作为一般规则，如在（EC）第1774/2002号条例中定义，除非有正当理由，在医药产品制造中用作起始材料的所有动物副产品应为第3类（即安全）材料或等同物。使用源自其他高感染性物质的材料的理由必须遵循适当的利益/风险评估（见下文）。本指导说明应与各种欧洲法律文书一起阅读，包括自1991年以来逐步实施的委员会决定。适当时，参考相关法案法规。由人类药用产品委员会（CHMP）和兽医用药物产品委员会（CVMP）提出的立场声明和解释性说明仍然适用于法规遵从性，除非本指南备注另有规定。欧洲药典中包含标题为“具有动物海绵状脑病传播剂风险的产品”的个论。此部分是指欧洲药典的一般章节，与本指导说明相同。该个论构成了证明人类和兽医药品生产中使用的物质和材料符合TSE标准而颁发适用性证书作的程序基础。指导说明的进一步解释-随着对TSEs的科学理解，特别是对疾病发病机制研究不断发展，CHMP及其生物制剂研究组织与CVMP及其免疫学研究组织作的合作将来成为可能，以解释性说明的形式提供补充指导，进一步阐释本指导说明。补充指南应由委员会和欧洲药监局网站上公布，并被纳入保健质量管理局（EDQM）的认证范围内。2.适用范围：TSE相关动物物种—牛，绵羊，山羊和天生易感染或通过口服途径易感染传染性海绵状脑病病原体的动物（除人（7）和非人类灵长类动物）定义为“TSE相关动物物种”（8）。材料—本指导说明涉及来源于“TSE相关动物物种”的材料，这些材料用于生产：—原料药—辅料和添加剂—原料或起始材料以及生产中应用的试剂（例如：牛血清白蛋白，酶，工作细胞库培养基，或者是有新上市许可的用于药物生产的新开发细胞库的培养基）本指导说明也适用于由于直接和生产设备或和药物产品接触，因此具有潜在被污染可能的材料。用于厂房和设备质量鉴定的材料，如用于验证无菌灌装工艺的培养基灌装实验用培养基应符合本指导原则所提供的来自无可检测的感染性组织的章节（IC组织类）。该章节涉及了潜在可感染组织的交叉感染风险（参见第3.3节），和以微BSE风险或可控BSE风险的国家为来源的材料（分别为A类和B类-见第3.2节）。这些信息应在上市许可授权的档案中写明，并在例行检查中验证是否符合生产质量管理规范（GMP）。常规制造阶段，收尾阶段或在初级包装阶段中与药物产品接触的其它材料如清洁剂，软化剂和润滑剂，如符合第六章中所述的通过严格的物理化学过程制备的动物脂衍生物，则必须符合本指导原则，种子批次，细胞库和常规发酵/生产（9）—为了符合法规，在2000年7月1日（人用药）或2000年10月1日（兽用药）之后提出上市许可申请的主种子批或主细胞库应包括在本指导原则内。主种子或主细胞库—用于疫苗抗体—用于欧盟议会与理事会（10）提出的（EC）第726/2004号条例附件中所述生物制药物产品。和—用于其他在生产中用到种子批或细胞库的药物产品即使上述产品已在2000年7月1日（人用药）或2000年10月1日（兽用药）后获得上市许可申请，并且已被批准用于生产授权药物产品，也应符合本指导原则。2000年7月1日（人用药）或2000年10月1日（兽用药）之前生产但尚未被批准为授权药品成分的主细胞库和主种子应证明符合本指导原则的要求。用于生产这些细胞库或种子的一些原料，起始材料或试剂，如果其完整的书面证明不再可用，申请人应提交本指导原则第4部分所述的风险评估。在2000年7月1日（人用药）或2000年10月1日（兽用药）之前已建立的批准用于生产药物的工作种子或细胞库，若成员国或欧洲药品管理局进行风险评估并宣布合格，以上工作种子或细胞库也应视为合格。但是，当来源于“与TSE相关的动物物种”的材料用于发酵/常规生产过程或建立工作种子和工作细胞库时，申请人必须证明他们满足本指导说明的要求。3.总论3.1降低风险的科学原则当生产商可选择使用来自“非TSE相关动物物种”或非动物来源的材料时，应给出使用源自“TSE相关动物物种”而不是来自“非TSE相关物种”或非动物源物质的材料的理由。如果必须使用“TSE相关动物物种”的材料，则应考虑采取所有必要措施以尽量减少TSE传播的风险。体内TSE感染的快速适用诊断测试方法还未建立。TSE感染诊断可通过组织病理学和/或蛋白质印迹或免疫测定检测PrPTSE来确定剖中出现的脑损伤特征。目标物种或实验室动物接种疑似组织也用于确认是否感染。然而，由于TSE潜伏期长，体内测试的结果仅在数月或数年后才可用。用于非活体样本中检测PrPTSE的几种免疫化学测试已经开发，并且有些对PrPTSE极其敏感。但是，它们对感染动物的检测取决于样品收集与暴露的时间长度，收集的组织类型和获得的感染剂量以及临床疾病发作的时间有关。目前关于TSE如何引起大脑病变的信息不足。虽然体外检测源动物可以防止使用晚期感染动物，可以提供相关国家或地区的流行病学状态信息，但是没有测试可以明确确认动物是否呈阴性。最小化TSE传染的风险基于三个互补参数：—源动物及其地理起源，—生产过程中用到的动物材料的天然特性和任何可避免的过程—交叉污染较高风险的材料，—生产过程包括质保系统以确保产品一致性和可追溯性。3.2动物来源用于生产制造医药产品材料的原材料应来源于根据欧盟或等同（第三国）条件进行前期和后期检查后适合人类消费的动物，但源自活体动物的材料，应在通过临床检查后证为健康活体。3.2.1地理来源3.2.1.1牛源材料在“国际动物卫生法”关于牛海绵状脑病的章节评估国家地区的标准中。国家或地区分类如下：A.BSE风险.可忽略的国家或地区;B.BSE风险受控的国家或地区;C.未确定BSE风险的国家或地区。根据世界动物卫生组织制定的规则，根据其BSE风险对国家或地区的国家或地区进行分类，自2007年7月1日起在欧盟具有法律约束力。经修正的委员会第2007/453/EC（13）号条例决定，根据其BSE风险对国家或地区进行分类。以前，欧洲委员会科学指导委员会（SSC）（14）建立了一个根据其地理BSE风险（GBR）对各国进行分类的临时系统（15）为了达到本指南的目的，应使用基于OIE规则的BSE分类。如果先前根据SSCGBR标准分类的国家尚未根据世界动物卫生组织规则进行分类，则可