规范使用糖皮质激素

规范使用糖皮质激素•一个故事•两个病例•一个问题《赛船》法国野兽派画家：拉乌尔·杜菲（1877-1953年）•Dufy（1877-1953）的年代对RA的治疗手段极为有限，阿司匹林可能是唯一的药物。Dufy不断寻找新的治疗方法，当得知糖皮质激素被发明后，他远渡重洋，来到美国，成为首批接受糖皮质激素治疗的RA病人。在接受大剂量激素治疗后，他感到无比的痛快，感叹获得了新生。他全身心的投入创作，并素描了大量的医院场景。他带激素回了法国，出现柯兴征、骨质疏松、上腹疼痛，在1953年，死于上消化道出血。•患者甲:51岁，恶心、呕吐、低血压、腹泻、神志恍惚、面色苍白，查体不配合。被单位同事送来医院。化验：低血糖、低血钾、低血钠，血色素9.6g/l,心电图等正常。•妻子来院：告知近几天就有上述不适，既往有眼色素膜炎，长期应用强的松口服，近来私自减量并停药。考虑何种疾病？如何治疗？•患者乙：28岁，因发热、咽喉肿痛以“急性咽喉炎”就诊于个体诊所，应用氟美松、菌必治及甲硝唑等治疗（剂量不详），3天后明显缓解，继用药一周，出现胸闷胸痛伴恶心不适。考虑何种疾病？如何治疗？•问题：糖皮质激素对病原微生物（如细菌）有无抑制和杀灭作用？为什么?球状带束状带网状带性激素糖皮质激素氢化可的松盐皮质激素醛固酮糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——前言•天然的糖皮质激素：由肾上腺皮质合成，具有重要的生理作用：调解代谢、处理应激、抗炎等•糖皮质激素类药物：天然的或人工合成的肾上腺糖皮质激素的类似物•1948年，Hench等人首次将可的松用于类风湿关节炎的患者并取得显著的疗效以来，糖皮质激素在风湿免疫病的治疗中得到广泛应用。人工合成的肾上腺糖皮质激素的特点•与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部分多；•在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久；•生物活性较天然肾上腺糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应。肾上腺糖皮质激素分类按作用持续时间分类•短效药物氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时•中效药物泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙作用时间为12-36小时•长效药物地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时按给药途径分类•口服、注射、吸入、局部外用肾上腺皮质激素的基本结构为甾核构效关系非常密切①C3、C20的酮基及C4-5的双键是保持生理功能所必需；②糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或-OH；③盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联；④C1～2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱；⑤C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱糖皮质激素是机体主要的升糖激素之一刺激肝脏葡萄糖异生抑制多种外周组织的葡萄糖利用刺激肝糖原合成来促进糖原异生增加肝糖原、肌糖原含量减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程减少机体组织对葡萄糖的利用糖皮质激素的生理作用——糖代谢糖皮质激素过多时，出现类固醇性糖尿病；糖皮质激素缺乏时则发生低血糖。糖皮质激素促进蛋白质的分解代谢，抑制蛋白质的合成，导致负氮平衡长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、影响儿童生长发育糖皮质激素的生理作用——蛋白质代谢糖皮质激素直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素等的脂肪分解作用来促进脂肪分解、增加游离脂肪酸并进入血中产生作用；因其升高血糖的作用，刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，使身体内总的脂肪量增多。超生理剂量的糖皮质激素可改变身体脂肪的分布，形成满月脸和向心性肥胖。糖皮质激素的生理作用——脂肪代谢皮质醇在生理情况下有较弱的盐皮质激素的作用，可通过糖皮质激素受体促进钠离子的再吸收和钾、钙、磷离子的排泌，即保钠排钾作用；皮质醇过多时，大量皮质醇可使11-羟类固醇脱氢酶的代谢能力达到饱和而与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾离子交换而致水钠潴留、钾离子丢失；糖皮质激素引起钾离子丢失的另一个原因是因组织蛋白质分解增强而促使钾离子从细胞内释放。糖皮质激素的生理作用—水和电解质代谢糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——药理学•口服吸收的速度与其脂溶性成正比，而注射给药的吸收速度则与其水溶性的程度成正比。••天然GC的血浆半衰期较短，而人工合成代用品一般较长，但各药之间差别较大。•GC的分布在肝中最高，血浆中次之，再次是脑脊液、胸腹水，肾和脾中分布最少。•GC主要在肝中代谢失活，形成易溶于水的结合物，大部分从尿中排出，只有很少从粪便中排泄。糖皮质激素的调节•GCS的分泌通过HPA轴控制。•24小时的生物节律，凌晨血浆浓度高，到傍晚时该水平只剩1/4。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——药理学口服静脉注射局部使用吸收入血游离，起生物活性作用，占10%与血浆白蛋白结合，占15%，很快被肝脏代谢灭活与皮质激素球蛋白高亲和性结合，占75%体内过程•糖皮质激素在肝脏中代谢转化：可的松与泼尼松等在肝中转化，生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性。（因此严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙，而苯巴比妥、苯妥英钠、和利福平等肝药酶诱导剂与皮质激素合用时，则加快其分解，故需增加后者的用量。）糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——药理学（常用类型的比较）药物作用持续时间（小时）糖皮质激素作用盐皮质激素作用等效剂量（mg）血浆半衰期（分钟）短效可的松8-120.80.82530氢化可的松8-12112090中效强的松12-3640.8560强的松龙12-3640.85200甲基强的松龙12-3650.54180长效地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松36-5420-3000.6100-300•内分泌替代治疗：原发或继发肾上腺皮质功能减退•抗炎和免疫抑制治疗：Addison→风湿免疫病变态反应性疾病和过敏性疾病防止器官移植的排斥反应严重感染或炎症抗休克血液病眼病、皮肤疾病糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用——系统红斑狼疮：☺中小剂量（强的松5-30mg/d）：改善SLE的一般症状、关节炎、浆膜炎、皮肤病变等☺大剂量冲击（甲强龙500-1000mg/d,3-5d)：多系统严重受累或出现严重的肾炎、脑病、血液系统异常。☺局部使用：皮肤病损，关节腔注射——类风湿关节炎：☺小剂量激素作为RA治疗的二线药物，强的松5-7.5mg即可获得明显的抗炎效果，还可延缓骨侵蚀的进展并能减低不良反应。☺严重关节外受累时亦可冲击治疗。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：——特发性肌炎：☺激素为治疗PM、DM的首选药物，应用越早，起效越快。☺起始剂量为强的松1mg/kg,重症者可用甲强龙冲击。——系统性血管炎：☺重症血管炎如WG、CSS、MPA、PAN等，激素和免疫抑剂为治疗的基础。强的松1-2mg/kg/d,重症者可冲击治疗。☺风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎：激素具有明显疗效。☺大动脉炎：激素为首选药物，40-60mg/d开始，根据临床和炎性指标渐减。☺白塞病：局部或全身用药，分别控制口腔外阴溃疡及全身症状。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——临床应用糖皮质激素在风湿免疫病中的应用：——复发性多软骨炎：☺激素主要用于重症患者，起始计量30-60mg，症状好转后尽快减量。☺口服激素无效的急性呼吸道梗阻或肾功能衰竭患者，应尽早应用甲强龙冲击。——血清阴性脊柱关节病：☺炎性活动性关节腔内注射。☺全身应用激素对有全身炎性活动患者有效.但缺乏临床对照研究。☺反应性关节炎的黏膜和皮肤病变，局部应用激素有效。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——临床应用•六抗作用：抗炎、抗毒、抗过敏、抗休克、抗免疫、抗发热•作用与用途：•(1)抗炎作用:糖皮质激素对感染性和非感染性炎症,都有明显的非特异性的抑制作用。对炎症的早期,能使炎症部位的毛细血管通透性降低,渗出、出血和肿胀减轻;对炎症后期能抑制成纤维细胞增生和肉芽组织生成，减轻疤痕形成和组织粘，以减少后遗症。但对病原微生物（如细菌）并无抑制和杀灭作用。故应用本品时，需要合用足量有效的抗菌药物。•(2)抗毒作用:能对抗细菌内毒素对机体的损害,从而缓解中毒症状。↑机体对细菌内毒素的耐受力，不能中和毒素,对外毒素无作用。•(3)抗免疫作用:糖皮质激素对免疫过程的多种环节都有抑制作用,可对抗各型变态反应,缓解过敏性疾病的症状。•(4)抗休克作用:大剂量糖皮质激素对各种休克均有效,是抢救感染中毒性休克不可缺少的药物。机理：①稳定溶酶体膜，↓心肌抑制因子的形成。②加强心肌收缩力。③降低血管对缩血管活性的敏感性,改善微循环。5.其他作用•(1)血液和造血系统:RBC↑、Hb↑、pt↑、纤维蛋白原的浓度↑、L↓、N↑(但功能↓)。•(2)中枢神经系统:CNC兴奋性↑。•(3)消化系统:↑胃酸、胃蛋白酶分泌•过敏性紫癜•局部应用接触性皮炎等药物性皮炎大剂量突击疗法：用于严重中毒感染及各种休克；一般剂量疗法：用于肾病综合征、结缔组织病、顽固性支气哮喘等；小剂量替代疗法：作于脑垂体功能减退、阿狄森病等；隔日疗法疗程和用法长期疗法中对某些慢性病采用隔日一次给药法，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予，此时正值激素正常分泌高峰，对肾上腺皮质功能的抑制较小。用法和用量•1.大剂量冲击疗法：严重感染和休克。•2.一般剂量长期疗法：自身免疫性疾病，白血病等、达效后用最小量维持：•3.小剂量替代疗法:艾迪生病，皮质次全术后以补充体内不足•4.隔日疗法：将两日量清晨一次服用。•好处:对肾上腺皮质功能的抑制较小。•5.局部用药皮肤病。标准的激素治疗•大剂量激素疗法：•每日1－2mg/kg的泼尼松•急性期可分3次口服，稳定后尽量改为每日1次8AM顿服，缓解后改为隔日1次。•剂量1mg/kg者，6-8周开始减量，一般以每10天减10%的剂量，为了方便记忆，可每2周减1片激素。•剂量2mg/kg者，应尽量在1-3周内将剂量减至1mg/kg。•有学者主张当剂量减至0.5mg/kg时，维持2-3个月，以后再缓慢减药，实际应用时，应根据病情需要而定。选用哪一种激素?•▲长效激素不适宜于长疗程的用药,只可作为临时性用药；•▲短效激素主要作为肾上腺皮质功能不全的替代治疗；•▲临床上治疗自身免疫性疾病主要是选用中效激素；病人(疾病)内科医生激素治疗有效性安全性YesNo其他作用机制最佳治疗方案剂量时间副作用最小时限药物选择糖皮质激素临床应用总体基本原则总体原则是：•剂量和疗程因病情需要而定；•避免过分依靠激素和延长疗程；•当出现减药，停药困难时，需要考虑的是加用激素助减剂（主要是免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。•激素主要是控制急性期的活动性病变，不能从根本上控制疾病，因此要注意及时选用适当的免疫抑制剂撤药或停药问题长时间使用糖皮质激素过程中，遇下列情况之一，应撤药或停药：•维持量已减至正常基础需要量，经长期观察，病情已稳定不再活动者。•因治疗效果差，不宜再用糖皮质激素，应改药。•因严重副作用或并发症，难以继续用药者。欧洲有一句谚语：“给躺在床上爬不起来的风湿病人用皮质醇，他就可以爬起来走路，但却是在走向坟墓。”虽然说得有点过火，但也充分说明了不慎用糖皮质激素的危险性。糖皮质激素的副作用虽然与它的作用一样多，但归结起来，最基本的还是以下几条：•会使感染加重。•不能忽略炎症的原因。•会引起肾上腺皮质功能低下。•停药时会发生反跳。•对应激的反应会减弱。•会引起激素代谢的异常。不良反应•少见或罕见不良反应–过敏反应–心绞痛–急性胰腺炎–类固醇肌病–股骨头缺血性坏死–肺动脉栓塞–肠道出血–肾钙化和肾结石糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——副作用1.停药时出现的不良反应：☺医源性肾上腺皮质功能不全☺撤药综合症☺反跳现象库欣综合征患者111糖皮质激素（glucocorticoid，GC）——副作用2.医源性