局部麻醉药

1局部麻醉药LocalAnesthetics蒋国君药学系药理学教研室2教学目标1.掌握局麻药的概念、分类、影响其作用的因素及不良反应；2.掌握普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因及罗哌卡因的药理作用及临床应用；3.了解局麻药的发展史、构效关系、作用机制。3局部麻醉药（localanesthetics）简称局麻药，是一类能可逆地阻断神经冲动的发生和传导，在意识清醒的的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性、可逆性感觉（甚至运动功能）丧失的药物。局部麻醉药局麻药被吸收或被直接注入血管时，可产生全身作用。血药浓度达一定水平时，可影响中枢神经系统、心血管系统及其他器官功能。4①理化性质稳定、易长期保存，不因高压、日照等变质；②易溶于水，局部刺激性小，对皮肤、皮下组织、血管及神经组织无损伤；③起效快、局部作用强、能满足不同手术所需的麻醉时效；④对皮肤、粘膜的穿透力强，能用于表面麻醉，且麻醉效果应是完全可逆的；⑤不易被吸收入血或虽被吸收入血亦无明显毒性；⑥不易引起变态反应；⑦无快速耐受性。理想局麻药的条件5第一节概述一分类和构效关系二局麻药的作用机制三药理作用四影响局麻药药理作用的因素五体内过程六不良反应6芳香基团中间链氨基亲脂疏水的主要结构与麻醉药的脂溶性相关决定局麻药的亲水疏脂性，影响药物分子的解离度由酯键或酰胺键组成，决定局麻药的分类、代谢途径并影响药物作用强度基本结构分类和构效关系7依中间键不同，局麻药可分为两大类：酯类：普鲁卡因氯普鲁卡因丁卡因酰胺类：利多卡因布比卡因罗哌卡因依作用时效不同，局麻药可分为三大类：短效：普鲁卡因氯普鲁卡因中效：利多卡因长效：丁卡因布比卡因罗哌卡因一、分类与构效关系8普鲁卡因丁卡因脂类局麻药9CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5利多卡因酰胺类局麻药10酰胺类局麻药NHCOCHNC2H5C3H7C2H5依替卡因脂溶性、麻醉强度＞利多卡因CH3CH311NHCO酰胺类局麻药CH3CH3CH3甲哌卡因12NHCOCH3CH3C4H9布比卡因脂溶性和蛋白结合率明显增加，局麻作用增强、时效延长。酰胺类局麻药13局麻药的分子结构决定其理化性质和药理性质。脂溶性的大小与局麻作用的强度相关。蛋白结合率可影响药物作用的时效。总的说来，酰胺类局麻药起效快，弥散广，阻滞明显，时效长，临床应用比酯类局麻药广泛。分类和构效关系14常用局麻药的理化性质和麻醉作用临床上持续时间达不到理论值强度与毒性成正比15二、局麻药的作用机制局麻药能阻止产生动作电位所必需的钠离子的内流，因而引起局部麻醉作用。目前公认的是受体学说：局麻药通过对细胞膜电压门控钠离子通道的直接作用，从而抑制钠内流，阻断动作电位的产生。16局麻药阻滞Na＋内流的作用，具有使用依赖性（usedependence）即频率依赖性。也就是神经组织受到的刺激频率越高，开放的通道数目越多，受阻滞就越明显，局麻作用也越强。17碱基穿透神经膜或鞘膜浓度越高，穿透力越强局麻药分子在体液中存在两种形式：未解离的碱基和阳离子18阳离子与带负电的膜内受体结合，关闭钠通道，阻止钠离子内流，从而阻止神经传导功能。RHRHRHRNH+RHRHRNH+RNH+RNH+RNH+RNH+pH=7.08pH=7.419三、药理作用1.局部麻醉作用：麻药对神经冲动的产生和传导有阻滞作用。阻滞的程度与局麻药的剂量、浓度、神经纤维的类别以及刺激的强度等因素有关。浓度痛觉冷热触觉深部感觉运动20局部麻醉作用欲获得满意的神经传导阻滞，应具备三个条件足够的浓度充分的时间有足够的神经长轴与局麻药直接接触212.吸收作用：局麻药的剂量或浓度过高，或将药物误注入血管内，血中药物达一定浓度能引起全身作用，最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应，这实际上是局麻药的毒性反应。22（1）CNS：抑制，但中毒时，为先兴奋后抑制。表现：初期为眩晕，烦躁不安。肌震颤，神智错乱，全身性强直阵挛性惊厥。最后为昏迷，呼吸麻痹。吸收作用由于中枢抑制性神经元对局麻药较敏感，首先被局麻药所抑制，引起脱抑制而出现兴奋现象。局麻药引起的惊厥是抑制的减弱。23（2）心血管系统：抑制。心肌收缩力减弱，不应期延长，传导减慢，血管平滑肌松弛。局麻药还有不同程度的抗心律失常的作用。吸收作用241.剂量：影响局麻药的显效快慢、阻滞深度和持续时间。四、影响局麻药药理作用的因素浓度容量临床常采用增加浓度的方法25影响局麻药药理作用的因素2.加入血管收缩药肾上腺素1︰20万（5μg·ml-1)减慢局麻药吸收延长局麻药的作用时间263.pHpH可影响局麻药通透神经膜的能力。4.局麻药混合应用影响局麻药药理作用的因素酸性阳离子浓度高碱性碱基浓度高27影响局麻药药理作用的因素5.快速耐受性反复注药以后，出现神经阻滞效能减弱、时效缩短，连续硬膜外阻滞时仍有缩小阻滞节段范围的趋向。及时追加麻醉药、混合使用局麻药可有效延缓快速耐受性的发生。28五、体内过程1、吸收于不同部位注射局麻药后，血药浓度递减顺序依次为：肋间＞骶管＞硬膜外＞臂丛＞蛛网膜下隙＞皮下浸润。局麻药的吸收速率与该部位血流灌注充足与否直接有关。药液中加入血管收缩药可降低吸收速率。292、药物的分布局麻药的分布取决于各药理化性质、各组织器官的血流量等因素。时效短的局麻药二室模型时效长、脂溶性高三室模型30表1.酰胺类局麻药的药代动力学参数t1/2β：表示生物转化速度的快慢t1/2α：慢分布半衰期t1/2γ：快分布半衰期313、生物转化与排泄酯类局麻药假性胆碱酯酶水解以原形排出酰胺类局麻药肝微粒体酶、酰胺酶分解经肾脏排泄32六、不良反应331毒性反应单位时间内误用了超剂量或将过量的局麻药注入血管。预防措施使用安全剂量延缓吸收注意回抽警惕毒性反应的先兆尽量纠正病人的病理状态关键在预防34①使用局麻药的安全剂量；②在局麻药液中加入血管收缩药，延缓吸收；③注药时注意回吸，避免血管内意外给药；④警惕毒性反应先兆，如突然入睡、多语、惊恐、肌抽搐等；⑤麻醉前尽量纠正病人的病理状态，如高热、低血容量、心衰、贫血及酸中毒等。术中避免缺氧和CO２蓄积。局麻药毒性反应的预防局麻药毒性反应的预防35局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗①立即停药，保持病人呼吸道通畅，给氧。轻度的毒性反应多属一过性，一般无需特殊处理即能很快恢复；②如遇病人极其紧张甚至烦躁，可静脉注射地西泮0.1～0.3mg·kg-1；36③如有惊厥发生，除吸氧或人工呼吸外，应及时控制惊厥的发作。可给氧后即给以地西泮、短效肌松药、气管内插管，人工呼吸。局麻药毒性反应的治疗局麻药毒性反应的治疗372、高敏反应小量（1/3—2/3）局麻药同一病人，处于不同的病理生理状况及周围环境的影响不良反应晕厥、呼吸抑制甚至循环衰竭个体差异383、特异质反应极少剂量局麻药可能与遗传有关严重的毒性反应39不良反应4、变态反应又称过敏反应，属于抗原抗体反应轻者：皮肤斑疹或血管性水肿严重者：呼吸道黏膜水肿，支气管痉挛，呼吸困难甚至肺水肿及循环衰竭酯类局麻药较多见皮试405、局部组织损伤：正常情况下及少见。神经系统疾病脊髓外伤炎症易诱发或加重神经损害41第二节酯类局麻药普鲁卡因procaine又名奴佛卡因（novocaine)42普鲁卡因普鲁卡因特点：1.短效局麻药，由于其作用稳定、毒性小，至今仍为临床普遍使用；2.扩散与穿透能力较差，故不适用于表面麻醉；3.小剂量静注有镇静和镇痛作用；4.常用于浸润麻醉、传导麻醉、腰麻和硬膜外麻醉。药液中常加肾上腺素，能维持30~45分钟。435.避免与琥珀胆碱合用，会增加琥珀胆碱的毒性。因两药物经血浆AchE代谢，具有竞争血浆AchE作用；6.避免与磺胺药物合并应用，因代谢物PABA能对抗磺胺药物的抗菌作用；7.偶见过敏性休克。普鲁卡因44特点：1.全身毒性低于其他所有局麻药。2.表麻无效，常用于局部浸润麻醉、神经阻滞和硬膜外麻醉。氯普鲁卡因chloroprocaine45丁卡因tetracaine特点：1.长效局麻药；2.麻醉效价和毒性均为普鲁卡因的数10倍；3.脂溶性高，穿透性强，与神经组织结合快而牢固，表麻效果较好；46丁卡因丁卡因4.用于表麻、神经阻滞、硬膜外阻滞和脊髓麻醉，不单独用于浸润麻醉；5.毒性大、麻醉指数小，应严格掌握剂量；47第一个成功应用于临床的局麻药，具有良好的表面麻醉作用。可卡因cocaine由于其毒性大，长期反复使用可产生依赖性，故现已不用于临床。48特点：1.几乎不溶于水，不易被吸收。2.麻醉作用弱而持久。主要用于皮肤和粘膜的表面麻醉，不能作浸润麻醉。苯佐卡因benzocaine493.缓解晒伤、瘙痒和轻度烧伤止痛时应用最广泛的药物之一。4.制剂为5％-10％的软膏或撒布剂，用于创伤或溃疡面。5.也可制成栓剂用于痔疮止痛。苯佐卡因苯佐卡因50酰胺类局麻药特点：1.中效局麻药，其盐酸盐水溶液稳定，高压消毒或长时间贮存不分解，不变质。2.具起效快，穿透性强，弥散广，无明显扩张血管作用的特点。利多卡因lidocaine51利多卡因利多卡因3.其中枢作用随药物浓度增加而增大毒性：0.5%利多卡因=0.5%普鲁卡因1%大40%，2%大2倍注药后1h80%-90%血浆蛋白结合肝内转化和降解肾、胆汁表麻、浸润麻醉、神经阻滞及硬膜外阻滞等。52特点：1.长效局麻药，比利多卡因强3-4倍；2.主要在肝脏代谢，毒性比利多卡因大4倍，注意心脏毒性；3.产妇应用较安全，对新生儿无明显抑制；4.用于神经阻滞麻醉、硬膜外麻醉和脊髓麻醉。布比卡因bupivacaine53罗哌卡因ropivacaine特点：1.长效局麻药；2.脂溶性及神经阻滞效能：利多卡因罗哌卡因布比卡因3.对感觉纤维阻滞优于运动纤维，术后运动障碍迅速消失；（运动、感觉神经分离）4.0.5%~1.0%神经阻滞、硬膜外阻滞0.125%~0.25%急性疼痛，如分娩、术后镇痛。54其他药物：1.辛可卡因，长效。主要用于表麻、脊髓麻醉。2.依替卡因，长效。用于需肌松的手术麻醉。3.甲哌卡因，用于局麻、浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞和脊髓麻醉。4.丙胺卡因，用于浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外阻滞等，也用于静脉内局麻。551.盐酸利多卡因2%用于各种神经阻滞和表面麻醉，治疗室性心率失常，4%用于表面麻醉。极量400mg2.布比卡因：0.75%用于神经阻滞，椎管内麻醉。极量150mg3.罗哌卡因：1%用于神经阻滞，椎管内麻醉。极量150mg制剂及用法56Thankyouforyourattention!57病例讨论患者，男，45岁，诊断：胆囊结石，在连续硬膜外麻醉下行胆囊切除术。硬膜外穿刺成功后，用1.5%的利多卡因5ml，患者无明显不适，继续推注10ml，测麻醉平面，麻醉效果不佳，再推注10ml，镇痛仍不完善，改用0.75%的布比卡因15ml（2次），几分钟后，患者烦躁，四肢抽搐，神智消失，立即面罩吸氧，气管内插管，静注安定10mg，待病情稳定后，在全身麻醉下完成手术，术毕清醒拔管安返病房，术后一周痊愈出院，无后遗症。58问题？1.为什么病人会神智消失？2.治疗措施是否正确？3.预防措施？