尤特奇手册

EUDRAGIT®(尤特奇)药用丙烯酸树脂长达50多年的标准化生产，使得众多知名制药企业在它们的口服制剂中选用EUDRAGIT®尤特奇——世界著名品牌的药用辅料尤特奇(EUDRAGIT)是合成药用辅料的商品名，它包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，在中国通称为丙烯酸树脂。尤特奇广泛用于药物物剂的胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣、保护隔离包衣、缓释骨架材料和经皮给药制剂的骨架胶粘材料。尤特奇自从第一个产品问世至今已有半多个世纪，广泛用于各种药物制剂，成为许多国际名牌制剂产品的重要辅料。尤特奇以其优良稳定的质量和真诚的应用技术服务，正在被越来越多的中国用户所采用。尤特奇产品种类商品名化学组成注册名称USP/NF*尤特奇E100甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物E型尤特奇EPO*尤特奇L100-55甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物甲基丙烯酸共聚物C型MethacrylicAcidCopolymer，TypeC*尤特奇L30D-55甲基丙烯酸－丙烯酸乙酯共聚物水分散体MethacrylicAcidCopolymer，Dispersion*尤特奇L100甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物甲基丙烯酸共聚物A型MethacrylicAcidCopolymer，TypeA*尤特奇S100甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物甲基丙烯酸共聚物B型MethacrylicAcidCopolymer，TypeB*尤特奇RL100丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型AmmonioMethacrylateCopolymer，TypeA□尤特奇RLPO□尤特奇RL30D*尤特奇RS100丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型AmmonioMethacrylateCopolymer，TypeB*尤特奇RSPO季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型□尤特奇RS30D*尤特奇NE30D丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2:1)共聚物丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物水分散体尤特奇FS30D甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物*已获得SFDA进口药品注册证；□正在注册中各种尤特奇均由几种单体聚合而成。尤特奇E100由乳液聚合而成，尤特奇EPO是其微粉化产物。尤特奇L30D-55是乳液聚合的产物，尤特奇L100-55是前者的低温喷雾干燥产物。尤特奇L100和尤特奇S100都是乳液聚合再经喷雾干燥后的产物。尤特奇RL100和尤特奇RS100均是本体聚合产物，尤特奇RLPO和尤特奇RSPO分别是前两者的粉碎产品，尤特奇RL30D和尤特奇RS30D分别是它们在热水中直接乳化的产物。尤特奇NE30D是乳液聚合产物。尤特奇EUDRAGIT®——药物制剂质量的保证尤特奇薄膜包衣的优点（1）有多种产品可供选用，适合于各种功能包衣(胃溶、肠溶、缓控释和保护隔离包衣等)；（2）有5种水分散体产品和4种供用户自己配制的水分散体产品，用水分散体取代有机溶剂包衣液符合现代制剂生产发展方向；水分散体包衣以其异于溶液包衣的成膜机理，能形成更致密的膜层。（3）尤特奇能容纳2-3倍其它辅料，遮色能力较强；（4）包衣耐磨、光亮；（5）贮存过程中包衣性质稳定；（6）不被人体吸收，无刺激性和毒性。水分散体——现代药物制剂包衣工艺的发展方向尤特奇水分散体是一种粒度0.01-0.1μｍ的聚合物乳胶粒在水中的分散体，聚合物含量为30%(w/w)，粘度低，易于喷雾包衣操作。成膜过程中，乳胶粒形成堆积层，随水份蒸发，表面张力增大，使胶粒紧密聚集，在最低成膜温度以上环境中形成薄膜。这种膜的抗水渗透性优于用有机溶剂包衣液形成的膜。有机溶剂包衣液中溶剂的蒸发由于溶剂化热，需要消耗比水分散体中水蒸发更多的能量，加之后者固体含量高，所以水分散体包衣的能耗较低，有利于节约生产成本。显然，用水分散体包衣液代替有机溶剂包衣液，有利于安全生产和环境保护。阿司匹林之类水敏感药物也已在生产中使用水分散体包衣。只要操作得当，不会引起药物水解。尤特奇的水溶解性质尤特奇L/S含有羧基，在水中很容易与碱生成盐而溶解。尤特奇L100在大于pH6的溶液中溶解，尤特奇S100在大于pH7的溶液中溶解。尤特奇L100或尤特奇S100包覆的肠溶片如果有水渗入到包衣和片芯之间，而片芯药物是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放出氢离子渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解；相反，片芯药物是强碱弱酸盐，药物遇水会溶解，释放出OH-离子渗入包衣，结果会削弱包衣的抗酸能力，加速肠液对包衣的溶解。要是片芯中的某些辅料使渗入包衣内侧的水变成酸性或碱性，也会出现上述现象。在包肠溶衣之前先包一层非离子包衣材料作为隔离层，可解决上述问题。当然，若包衣均匀完整，能阻止水渗入，就无需隔离层。尤特奇E100在近中性(pH5-7)环境中不溶解，在pH5以下介质中很快溶解。由于其叔胺基有强亲水性，它在pH5以上的介质中有较大的溶胀性，所以即使在pH较高的胃液中仍能崩解。尤特奇E100也可用于缓释包衣，只有在外面再包-层肠溶衣，药物便可在消化道内缓慢释放。利用尤特奇E100与柠檬酸或磷酸生成水溶性盐的性质，可用于速释包衣。尤特奇RL/RS在水中不溶，但能溶胀，在包衣中形成孔道。尤特奇RL的孔道直径为1-5μｍ，尤特奇RS为0.1-0.6μｍ。包衣内侧的药物通过这些孔道释放。调节这两种材料的配比和包覆量就可调整释药速率。在生理pH范围内(pH1-8)，尤特奇RL/RS的亲水性与pH无关，所以其缓释制剂的释药速率与pH无关。盐浓度影响包衣溶胀，介质离子强度增大会使释药速率减慢。片芯中除氯离子以外的阴离子以及释放度试验用缓冲液中的阴离子均会改变包衣制剂的释药速率，这与药物溶解度改度有关，也与这些阴离子与聚合物的离子交换有关。片芯中加入二元酸，特别是加入丁二酸，可制成脉冲释药制剂。延缓时间取决于包衣厚度(小丸增重10-80%)，可达6-12小时。在尤特奇RL/RS或尤特奇NE30D中回入磷酸氢钙二水化合物(小于10μｍ)，成膜后会形成孔道。尤奇特薄膜包衣对片芯的要求以及包衣液溶剂和其它辅料片芯要制得理想的包衣，要求片芯：(1)片面呈弧形；(2)足够的硬度和较小碎脆度；(3)片芯理化性质有利于包衣在片面附着。溶剂配制尤特奇有机溶剂包衣液的常用溶剂有：乙醇（95％）、异丙醇、丙酮及它们的混合物。使用无水溶剂会使聚合物结块，需加入5％水。聚合物加入有机溶剂中，不断搅拌，一般能在40分钟内溶解完全。有机包衣液中聚合物浓度约5%(w/w)，水分散体包衣液中聚合物含量为10-15％（w/w）。增塑剂增剂塑可提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液滴在片面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。增塑剂对水分散体更是不可缺少，它能降低聚合物的成膜温度，使水分散体中的聚合物乳胶粒在包衣操作温度下或在包衣后热处理过程中融合成致密的薄膜。常用的增塑剂有柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等。柠檬酸三乙酯性质稳定，是尤特奇包衣中最常用的增塑剂。增塑剂的合适用量为聚合物的10-20％。过量增塑剂会增加薄膜的粘性，应该避免．用尤特奇L和尤特奇S水分散体包衣时，由于其玻璃化温度较高，为了将成膜温度降至室温，应加入40-50％增塑剂，而且不宜用聚乙二醇作增塑剂。尤特奇RL/RS30D水分散体通常加入20％柠檬三乙酯，有利于膜的形成，缩短热处理时间。增塑剂对衣膜质最的影响用EUDRAGITRL3OD包的空白片　　　　　　　　　　20%TEC(以干树脂计)不加增塑剂抗粘剂在包衣过程中喷洒在片面的包衣液随溶剂蒸发而变粘，包衣液中加入适量抗粘剂可减少粘性，避免片与片之间的相互粘连。常用的抗粘剂有：滑石粉、硬脂酸镁和单硬脂酸甘油酯，但最常用的还是滑石粉。滑石粉用量为聚合物的25-200％，常用量为25-50％。加入滑石粉使包衣液成为混悬液，须在包衣过程中持续搅拌。为了减少沉降引起的麻烦，最好采用超细（1000目）滑石粉。硬酯酸镁只能用于有机溶剂包衣液，尤其不能与尤特奇L30D-55共用。硬酯酸镁有疏水性，在缓释包衣中有助于阻滞药物释放。单硬脂酸甘油酯可用作水分散体包衣液的抗粘剂，却没有滑石粉沉降那样的麻烦，常用量是聚合物量的2-10％。单硬脂酸甘油酯需在65℃热水中加适量吐温80乳化后使用。颜料常用的颜料是色淀、氧化铁和钛白粉。不加颜料的包衣液形成透明薄膜，加入钛白粉可形成白色薄膜，加入色淀（或氧化铁）形成着色薄膜。色淀和钛白粉配合使用，调节它们在包衣液中的配比和总用量可获得所需的色调。色淀和钛白粉用量为聚合物的10-100%，尤特奇能容纳高达本身用量2-3倍的颜料和滑石粉，因此少量尤特奇配合这些辅料包衣就可获得良好的遮色、着色和避光效果。为了节省颜料用量，可先包无色内层（约2/3厚），再包着色外层（约1/3厚）。消泡剂包衣液在搅拌过程中会产生大量泡末，泡末会在膜面形成小斑点，加入几滴甲基硅油可消除或减少泡末。消泡有利于包衣的致密性。消泡剂加入量为聚合物量的0.1-0.5%。辅料对水分散体的影响尤特奇水分散体同胶体相似，对电解质、pH变化、热、有机溶剂和高剪切力十分敏感，会引起乳胶粒凝聚。辅料的这种影响在刚加入水分散体时不能觉察，往往几小时后在包衣操作过程变得明显，逼使包衣操作中止。色淀通常是引起水分散体乳胶粒凝聚的主要原因，应特别注意。在大规模生产前应该充份研究辅料对水分散体的影响。尤特奇薄膜包衣工艺设备普通包衣锅根据试验或生产规模，选用大小合适的包衣锅。实验室可选用直径300mm左右的包衣锅，适用于500-2000g片芯包衣。小锅可在锅内壁沿旋转垂直方向粘贴4-6条海绵粘胶带作为挡板，大锅可在锅内壁安置数条不锈钢挡板。挡板的作用是促使片芯均匀翻动。包衣锅最好能调节转轴仰角和转速。对普通包衣锅的热风加热系统可作一些改进：用调变压器或可控硅调变压器调节加热电阻丝的电压，这样能方便地控制进风温度。包衣锅1.进风2.进风过滤和加热装置3.包衣锅4.气体压编装置5.气压喷枪6.出风7.容器,搅拌器8.蠕动泵（雾化压力0.1-0.2MPa）高效包衣锅这类包衣锅有多种形式，其共同特点是：具有比普通包衣锅强的进风和排风能力，去除溶剂能力大，单位时间内允许喷雾的包衣液量较大，包衣过程耗时少，效率高。对于中试规模（10kg以上）和生产规模的片剂包衣最好采用这类包衣锅。这类包衣锅虽也能用于颗粒和小丸包衣，但需耗费较长包衣时间。流化床包衣设备流化床包衣设备带有底喷装置和顶喷装置，适用于小丸、结晶和颗粒包衣。生产规模的小丸和颗粒包衣应采用这种高效率的包衣设备。流化床包衣设备1.进风2.进风过滤3.加热器4.控制仪表5.气体喷嘴6.包衣区7.栅板8.出风9.压缩空气（6bar)10.蠕动泵11.容器、搅拌器喷枪使用普通包衣锅包衣应另外选购喷枪，最好选用自动喷枪。实验室可选用喷液出口直径1mm左右的喷枪，喷气口两侧带有辅助喷气孔，能调节喷洒面形状。例如市售的岩田WA100系列喷枪。与喷枪配套的还需要无油空气压缩机、减压阀和气水分离器等。整个供气喷液系统应保证操作方便，控制容易。蠕动泵实验室可选用流量为0.1-30ml/分钟的蠕动泵，输液管直径一般不大于2mm。匀浆设备色淀、钛白粉和滑石粉之类辅料在与聚合物溶液（或混悬液）混合配成包衣液之前应加适量溶剂用匀浆设备进行充分匀化，使物料颗粒完全均匀分散。高剪切匀浆机（市售产品称为高剪切分散乳化机）、胶体磨和球磨机是最常用的匀浆设备。实验室可选用小型高剪切匀浆机。包衣设备的清洗[1]尤特奇E100或尤特奇EPO的设备用5-10％柠檬酸溶液洗涤，必要时再用乙醇、丙酮之类有机溶剂清洗，最后用水冲洗干净。[2]使用过尤特奇L/S的设备用5-10%碳酸钠溶液洗涤，必要时再用乙醇、丙酮之类有机溶剂清洗，最后用水冲洗干净。[3]使用过尤特奇RL/R