过敏性肉芽肿性血管炎(曾军)

过敏性肉芽肿性血管炎1广州医科大学广州第一人民医院呼吸科曾军CSS背景CSS：临床症状+病理过敏性血管炎+肉芽肿CSS在50年轻已被认识病理：坏死性嗜酸粒细胞性血管炎可累及所有重要器官几乎均伴伴严重哮喘哮喘表现先于其他临床症状，很少在后2CSS发病率低CSS发病率极低治疗影响：白三烯受体拮抗剂可诱发机制：可能因撤离激素的治疗，掩盖了已存在的CSS仍需要进一步的研究3CSS病理生理改变4病因不清可能与血嗜酸粒细胞增多有关：哮喘、过敏性鼻炎感染病因或外源过敏原吸入，在易感患者引起部分患者嗜酸粒细胞浸润肺或胃肠引起相应的炎症血管炎症和坏死性血管炎引起不同器官的功能损害，甚至死亡CSS有三种不同的临床阶段：哮喘、组织嗜酸粒细胞增多和血管炎CSS的病理改变5组织活检标本A粘膜下小动脉中层可见以嗜酸粒细胞为主的混有淋巴细胞的明显炎症浸润B除了大的嗜酸粒细胞性血管炎，可见内壁显著的纤维素性坏死CSS诊断标准的变迁6CSS的诊断（1951）需病理资料•哮喘病史•组织嗜酸粒细胞增多•系统性血管炎•血管外肉芽肿•结缔组织纤维素性坏死7Lanham（1984）临床诊断有或无病理资料哮喘Eos1.5x10^9/L有累及至少2个器官的血管炎依据CSS诊断标准的变迁8美国风湿学院（1990）临床表现有或无病理资料哮喘Eos10%神经病变、单一神经病变或多发神经病变肺部浸润鼻旁窦异常活检血管外嗜酸粒细胞浸润CSS诊断标准的变迁9ChapelHill专家共识（1994）病理和临床表现累及呼吸道的嗜酸粒细胞增多和炎性肉芽肿及坏死性血管炎影响小至中等大小的血管同时伴有哮喘和血嗜酸粒细胞增多CSS诊断标准的变迁CSS与ANCA10CSS的ANCA阳性48-66%ANCA导致中性粒细胞释放ROSANCA诱导中性粒细胞初始颗粒内容物释放ANCA激活中性粒细胞活性和引起脱颗粒可放大疾病的炎症过程但约1/3的CSS血清ANCA不存在CSS的临床特点11CSS累及器官的临床特点CSS可累及任何一个器官全身症状明显初始症状发热见于CSS所有患者体重减轻明显、疲劳、全身不适等，预示血管炎阶段发生可引起关节疼痛，但严重的关节炎罕见CSS血管炎的全身分布12CSS在肺部的表现13CSS均会累及肺部96-100%在早期阶段发生哮喘随着时间增加哮喘的严重程度也会加重到血管炎发生时，哮喘可改善至少80%患者在治疗和血管炎缓解后，哮喘仍然持续全身血管炎后出现哮喘较少14多数CSS存在肺部浸润，常可变和非特异性胸片最常见的异常：双侧多发实变呈片状非节段分布浸润影可对称，外周分布，有嗜酸细胞性肺炎的特点HRCT：弥漫网状结节样阴影、小叶间隔增厚、支气管管壁增厚、肺门淋巴结肿大等可有肺结节，但不同于WG，少有空洞弥漫性肺泡浸润需考虑肺泡出血约4%胸腔积液偶有发生CSS在肺部的表现CSS与过敏性鼻炎15CSS中有过敏性鼻炎占75%是典型的初始症状可见复发鼻窦炎、鼻息肉和鼻阻偶尔可见类似WG改变如鼻部疼痛伴有脓性或血性鼻腔分泌物及鼻甲硬结或鼻中隔穿孔CSS的神经病变16CSS的外周神经病变达65-75%复杂性单发神经炎最常见哮喘+嗜酸粒细胞增多+单发神经炎=CSS的诊断CNS累及颅神经麻痹（缺血性视神经炎）、脑出血或梗死、痉挛、昏迷和精神症状，症状不典型CSS的死亡可由脑梗死所致CSS对消化系统的影响17CSS常累及胃肠部位腹痛是最常见的主诉嗜酸粒细胞性胃肠炎可有血性腹泻、肠穿孔嗜酸性粒细胞性腹膜炎可伴腹水胰腺炎和胆囊炎也有报道CSS对心脏的影响18临床上最常见的死亡原因嗜酸粒细胞心内膜炎冠状动脉血管炎心脏瓣膜疾病充血性心力衰竭高血压心包炎CSS与皮肤改变19皮肤病变常见和易变红斑、斑丘疹或化脓性病变非血小板减少紫癜较为典型头颅、躯干和四肢末梢可见结节活检：白细胞破碎性血管炎（皮肤小血管炎）CSS对肾脏的影响20CSS可影响肾脏，约26%与WG或纤维镜性多血管炎不同，很少肾衰肾脏表现：蛋白尿、高血压、肾小球肾炎、肾功能不全及肾梗死一项研究：68%患者有纤维镜下血尿，蛋白尿63%肾活检：局灶节段性肾小球肾炎免疫组化染色：与免疫关系不大CSS的诊断标准21CSS是综合征嗜酸粒细胞浸润引起坏死性血管炎对周围临近组织的浸润血管外肉芽肿开始治疗需要全身激素积极治疗CSS的诊断22CSS的诊断：临床很重要病理：嗜酸粒细胞组织浸润或血管炎疾病的过程：开始是健康之人，成人出现过敏性鼻炎或反复窦炎伴有哮喘，之后出现系统性血管炎早期往往漏诊，因哮喘及伴随鼻窦疾病更为常见这些症状早过血管炎许多年（平均8年，0-61，SD10.86）CSS诊断时需要考虑的23诊断CSS的前提：哮喘患者如出现外周血嗜酸粒细胞增多或肺部浸润需要考虑哮喘可伴Eos升高，但很少超过800/μL如果Eos计数1500或10%需要考虑CSS哮喘影像也可异常：肺不张或黏液栓，也可出现一过性改变，但毕竟少见，需要鉴别CSS典型的影像表现24胸片：双侧多发实变，分布在外周和片状非节段性分布HRCT：外周边界不清病灶，在左下肺分布CSS实验室检查25贫血、白细胞增多、外周血嗜酸性粒细胞增多、ESR升高Eos变化范围大，变化迅速激素治疗可使Eos快速下降，导致CSS诊断错失隐匿的肾脏疾病的相关检查阳性ANCA阳性患者约占一半以上，需髓过氧化物酶证实BAL可见嗜酸粒细胞增多CSS的诊断26CT的表现：主要在鼻窦炎和胸部浸润ECG和心彩超可发现心脏异常活检：证实嗜酸粒细胞炎症或血管炎CSS的诊断可不需要病理的诊断CSS与哮喘的鉴别27CSS诊断困难，首发诊断常是哮喘和过敏性鼻炎哮喘本身常并发鼻窦炎，偶可伴肺部浸润哮喘肺部浸润：黏液栓、肺不张或间歇感染哮喘有激素依赖诊断CSS需多器官累及：腹腔脏器、心脏或神经系统抗中性粒胞浆抗体有助CSS诊断CSS与其他疾病的鉴别28CSS病变部位是小血管炎症及肉芽肿需要与WG和纤维镜多血管炎相鉴别CSS与这两种疾病的区别：临床上有哮喘病理：嗜酸性粒细胞诊断CSS的鉴别诊断29过敏阶段•ABPA•结节病嗜酸粒细胞增多阶段•单纯性肺嗜酸粒细胞增多（药物或寄生虫）•慢性嗜酸粒细胞性肺炎•嗜酸粒细胞增多综合征•过敏性肺炎•嗜酸粒细胞性肠胃炎•类风湿性关节炎血管炎阶段•韦格肉芽肿•显微镜性多血管性•多发性结节性动脉炎CSS发生的一些诱因30CSS发生可在下述情况下：过敏原脱敏中接种暴露一些药物激素的撤离肺部感染这些事件可启动炎症瀑布治疗与预后的判断31预后良好的判断单纯激素治疗强的松1mg/kg/d治疗1个月或至疾病消失逐渐减量过程中如疾病复发再次恢复强的松的治疗疾病预后不佳或全身受累的判断糖皮质激素+CTX口服2mg/kg/d每月静脉冲击0.6g/m2其他或证据不多的治疗静脉免疫球蛋白400mg/kg5天/月环孢霉素150mg口服q12hα-干扰素麦考酚酯硫唑嘌呤CSS的治疗32CSS的治疗：区别是否是哮喘确定严重程度采用免疫抑制剂治疗：多为糖皮质激素和一些常见的免疫抑制剂等存在疾病并发症时且对治疗抵抗，治疗方案不多CSS的治疗33糖皮质激素是治疗CSS的核心大多数未引起严重器官损害患者，糖皮质激素已足够糖皮质激素作为一线治疗，无需联合其他免疫抑制剂糖皮质激素副作用：医源性库欣综合征、激素诱导的糖尿病、肌肉病变、激素性精神异常、骨质疏松、脊椎骨折、无血管性坏死、胃肠出血及感染的并发症全身激素治疗CSS的副作用34激素治疗CSS时，可诱发骨矿物质密度的丢失需要在CSS治疗时，注意区别使用环磷酰胺引起性腺功能减退的原因二磷酸盐是最有效的一级和二级预防药物CSS治疗：糖皮质激素的剂量调整35全身糖皮质激素治疗时剂量的变化强的松1mg/kg/d一个月，然后逐渐减量至1年出现急性多器官损伤，甲强龙1g静脉连续3天，然后40-60mg/d疗程：治疗至疾病消失然后逐渐减量CSS的治疗36治疗过程中随访十分重要随访针对：血管炎的症状和炎症标记物包括ESRANCA判断疾病严重程度并不可靠，评估疾病是否缓解价值不大CSS急性加重时，痰和血液Eos可相应升高积极治疗后器官损害症状可消失如肺部浸润等合并哮喘需要持续治疗ICS或低剂量口服激素作为哮喘维持治疗CSS的辅助治疗37环磷酰胺的辅助治疗CSS复发：可联合CTXCTX改善严重坏死性血管炎CSS的预后CTX治疗：多器官受累（血管炎）和对皮质激素疗效不佳患者疗效评估：主要是缓解的速度和比例对患者长期的生存率影响数据不足CTX的毒副作用和预防38CSS治疗中的毒副反应CTX的毒副反应：出血性膀胱炎、骨髓抑制、卵巢功能衰竭和肿瘤感染的发生率：增加10%，预防使用SMZco3次/周，可降低感染的发生出血性膀胱炎约9-17%患者，与累积剂量有关，但看见100mg的剂量预防：水化及每次注射CTX前后用美司钠CSS治疗中存在的问题39CSS泌尿系肿瘤发生率增高15-45倍与CTX的使用有关：膀胱内CTX代谢产物丙烯醛蓄积所致肾功能衰竭患者CTX剂量需减低激素治疗4-6个月后，CTX+麦考酚酯或硫唑嘌呤可逐渐替代激素治疗需要前瞻性临床研究去证实CTX治疗CSS的方法比较40CTX脉冲式给药与持续口服治疗比较Gayraud研究：25例CSS患者，两组治疗：每月一次脉冲给药CTX0.6mg/m2+口服激素。另一组CTX2mg/kg/d共一年+口服激素结果：两组疗效相似，但病例数太少脉冲给药副作用：脱发、粒缺和出血性膀胱炎但因CTX蓄积少，避免长期副作用如肿瘤需要更多临床研究比较这两种给药方式治疗CSS41