李群辉-抗病毒治疗的常见问题(2015.12.27)

抗病毒治疗的常见问题首都医科大学附属北京佑安医院李群辉2015.12.27行动起来，向“零”艾滋迈进！------合力抗艾，共担责任，共享未来！2020年5月6日2常见问题•怎么看随诊复查化验单•怎么知道治疗是有效的•怎么知道是否有耐药性•出现不良反应怎么办•目前的流行情况怎样•抗病毒治疗的新进展•..............................一、流行和防控情况442020/5/652005年以后全球活着的HIV感染者数量及HIV相关死亡66789中国CDC（2015.12.1）二、抗病毒治疗药物的发展1011抗病毒药的作用位点16:3012AntiretroviralDevelopmentAIDS1streportedddIddCd4T3TC,SQVRTV,IDV,NVPNFV,DLV,ZDV/3TC,SQV-gcEFV,ABCAPVLPV/RTV,ddI-EC,ZDV/3TC/ABCTDFEFV-600,3TC-300,d4T-XRENF,NFV625,ATV,FTC,FPVABC/3TC,TDF/FTC,ddIgenericSQV500,TPV,ZDVgeneric,LPV/RTVtabsZDVReformulationsCoformulationsDRV,TDF/FTC/EFV19811984199419921991198519871995199619971999199820012004Maraviroc,RaltegravirEtravirineRilpivirine&Complera(TDF/FTC/RPV)2020/5/6FDA-ApprovedDrugsforHIVTherapy（2015.8）NNRTIs（5）Delavirdine(DLV)Efavirenz(EFV)Nevirapine(NVP)Etravirine(ETR)Rilpivirine(RPV)Pis（8+1）Amprenavir(APV)discontinued2004Atazanavir(ATV)Darunavir(DRV)Fosamprenavir(FPV)Indinavir(IDV)Lopinavir/ritonavir(LPV/RTV)Nelfinavir(NFV)Ritonavir(RTV)Saquinavir(SQVhgc)Tipranavir(TPV)Abacavir(ABC)Didanosine(ddI)Emtricitabine(FTC)Lamivudine(3TC)Stavudine(d4T)Tenofovir(TDF)Zalcitabine(ddC)withdrawn2005Zidovudine(ZDV)3TC/ABC3TC/ABC/ZDV3TC/ZDVFTC/TDFNRTIs（7＋5）FusionInhibitors(FIs)（1）Enfuvirtide(ENF)MultipleClass(4)EFV/FTC/TDFRPV/FTC/TDF(2015.8.11)EVG/c/TDF/FTCABC/3TC/DTGCCR5Antagonist（1）Maraviroc(MVC)(1)IntegraseInhibitors（3）Raltegravir(RAL)Elvitegravir(EVG)Dolutegravir(DTG)16:3014Abacavir+3TC(Epizcom)OnceDaily1996-20012001Tenofovir+Emtriva(Truvda)20062011-2PillsonePillTDF+FTC16:301516:3016FTC+TDF+EFVHAARTART2004抗病毒药物种类（国家免费、自费）CCR5抑制剂MaravirocETRRPVATVDRVFTCAZT+3TCABC+3TCAZT+ABC+3TCTDF+FTCTDF+FTC+EFVDTGEVG17我国非免费抗病毒治疗药物（2012年）•1、FTC•2、ETV•3、RPV•4、ATV•5、DRV•6、T-20•7、MVC•8、RAL16:3018三、治疗方案的不断丰富19HAARTInitiationStudiesWithResponseRates65%16:3020BartlettJA,etal.CROI2005.Abstract586.PatientsWithVL50copies/mLatWeek48(%)40506070809010016:302116:3022DHHS《艾滋病抗病毒治疗指南》（2014.6）推荐方案：•1、2NRTI+1NNRTI•2、2NRTI+1PI•3、2NRTI+1INSTI2316:3024四、治疗及预防领域的不断发展25国际治疗指南各地指南AIDS/临床症状CD4200CD4200-350CD4350-500CD4500USDHHS2013治疗治疗治疗治疗治疗IAS-USA2013治疗治疗治疗治疗治疗中国2013治疗治疗治疗治疗/EACS2013治疗治疗治疗治疗考虑WHO2013治疗治疗治疗治疗考虑26我国抗病毒治疗手册指南的更新情况（何时启动抗病毒治疗）•2005年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗•2007年：CD4+≤200治疗，CD4+＞350推迟治疗•2012年：CD4+≤350治疗，CD4+＞500推迟治疗•2014年：CD4+≤500治疗，CD4+＞500没有规定27DHHS治疗方案更新（2015.05.08）RecommendedRegimenOptions推荐方案INSTI-BasedRegimens:•DTG/ABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(AI)•DTGplusTDF/FTC(AI)•EVG/c/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(AI)•RALplusTDF/FTC(AI)PI-BasedRegimens:•DRV/rplusTDF/FTCa(AI)AlternativeRegimenOptions备选方案NNRTI-BasedRegimens:•EFV/TDF/FTC(BI)•RPV/TDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentHIVRNA100,000copies/mLandCD4cellcount200cells/mm3(BI)PI-BasedRegimens:•ATV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BI)•ATV/rplusTDF/FTC(BI)•(DRV/corDRV/r)plusABC/3TC—onlyforpatientswhoareHLA-B*5701negative(BIIIforDRV/candBIIforDRV/r)•DRV/cplusTDF/FTC—onlyforpatientswithpre-treatmentestimatedCrCl≥70mL/min(BII)2829整合酶抑制剂DTG研究情况[2015-07-04]HIV:DTG的药物试验•1、DTG商品名叫Tivicay，是GSK旗下ViiV公司2012年开发的药物。SPRING-2,FLAMINGO,SINGLE三大临床试验证明，每日仅需50mg的DTG是目前最强效的抗病毒药，毒副作用轻微。•2、何大一教授的三个月打一次针的gsk744药物就是这种整合酶抑制剂的长效版。Tivicay是ViiVHealthcare的产品，用“氨基甲酰吡啶酮基”修饰DTG得到的。GSK744本身半衰期很短，但把它包装入纳米悬浮颗粒形成GSK744LAP半衰期21-50天，就是常说的DTG。•3、整合酶抑制剂是目前最有效的抗病毒药，对核苷、非核苷、蛋白酶抑制剂耐药毒株都有效。•4、正在研发当中的DTG与利匹韦林合成制剂此药意义极重大，是抗病毒治疗药物的一次大跃进。30Gilead公司研发欧美批准的四合一新药（2015.11）•1、Stribild(E150mg/C150mg/F200mg/TDF300mg)•2、Genvoya(E150mg/C150mg/F200mg/TAF10mg)TAF（富马酸替诺福韦艾拉酚胺）：肾及骨骼的毒性比TDF更小，剂量也很低16:3031HIV职业暴露的预防•预防方案：–取消风险程度评估，只要评估为HIV暴露建议吃三联药物（而不像以前根据风险程度不同区分是吃两联还是三联），并把艾生特作为首选。2014年纽约州的最新指南除了艾生特，还推荐Dolutegravir(DTG)作为首选。•检测时间：–美国全国指南建议用四代试剂检测暴露后16周，而纽约州指南建议12周即可。•中国的HIV职业暴露指南2011年后没有更新（相对落后）32HIV职业暴露指南更新（2014.10）推荐TDF+FTC+RAL/DTG作为暴露预防的首选方案。AZT不再被推荐为首选，因为相比TDF，AZT有更多的副反应，且在有效性上相比TDF没有更多优势。当出现以下情况，推荐对感染源病人RNA进行检测；(出现以下情况，应进行PEP一直到HIVRNA检测结果出来)：•病人HIV初筛结果是阴性的，但出于前6周的窗口期•病人HIV初筛结果阳性，但确诊结果不确定33中断治疗后再次治疗16:3034DTG+RPVNote:PMTCT,Screeningtransfusions,Harmreduction,Universalprecautions,etc.havenotbeenincluded–thisisfocusedonreducingsexualtransmission行为干预-禁欲-忠诚HIV自愿咨询检测CoatesT,Lancet2000SweatM,Lancet2011男用避孕套女用避孕套间断治疗（STI）GrosskurthH,Lancet2000包皮环切AuvertB,PloSMed2005GrayR,Lancet2007BaileyR,Lancet2007治疗即预防CohenM,NEJM2011DonnellD,Lancet2010TanserF,Science2013阴道杀灭剂AbdoolKarimQ,Science2010GrantR,NEJM2010(MSM)BaetenJ,2011(Couples)ThigpenM,2011(Heterosexuals)ChoopanyaK,2013(IDU)暴露前预防暴露后预防ScheckterM,2002HIV预防ARV预防35U.S.A模拟图HIV新发感染年10年预防顾客提供避孕套稳定性伴PrEP早期ART减少性交易次数Baseline50%下降?362distinctepidemiologicsettings:Lima,PeruandSanFrancisco,U.S.A36五、如何判断治疗的失败？2020年5月6日372020年5月6日38治疗失败治疗失败和二线药物时间病毒学失败最早出现的是病毒学失败定义：未能达到抑制病毒复制并维持HIVRNA400拷贝/ml2020年5月6日39病毒学失败病毒抑制不完全：24周后，连续2次血浆中HIVRNA＞400拷贝病毒反弹：病毒曾经被完全抑制，但是目前＞400拷贝/ml持续低水平病毒血症：病毒载量可以检出，但HIVRNA1,000拷贝/ml一过性病毒血症：光点现象（blips）病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIVRNA2020年5月6日402020年5月6日41病毒学失败类型CourtesyofDavidH.Spach，MD;NWAETC，UniversityofWashington开始服药开始服药病毒未抑制就出现病毒学失败最初病毒抑制然后出现病毒学失败时间时间免疫学失败无论病毒是否被完全抑制1、CD4+T淋巴细胞计数（连续2次间隔3月以上）下降到低于治疗前的基线水平2