生理节律睡眠障碍

第26章生理节律睡眠障碍章节提示在人类，正常的生理节律是24.2小时（平均值）。由于这稍长于24小时，这就需要个体每天的睡眠相位稍微提前点，从而来维持昼夜平衡。人主要的生理起搏器是视交叉上核，视交叉上核是通过视网膜感光细胞的光刺激来维持昼夜循环的。神经节细胞的相互作用的是通过视网膜下丘脑束到达视交叉上核。蓝光是最有效的光束。在一天中，来自视交叉上核的警觉信号增强，这就会增加自我平衡的睡眠驱力。在睡眠过程中，警觉信号减弱，自我平衡的睡眠驱力也会降低。褪黑激素是松果体腺在黑夜中分泌的。光照通过降低下丘脑室旁核上神经元的活动，从而抑制褪黑激素的分泌。从下丘脑室旁核神经元到松果体腺的神经回路是迂回穿越在脊髓和superior颈部神经节中。褪黑激素的受体是在视交叉上核上，这就减弱了视交叉上核在黑暗中的警觉信号，从而促进睡眠。人体的核心温度是在自身习惯醒来时的2小时前出现。DLMO是褪黑激素血浆在微光下开始增加，从而超过白天的褪黑激素水平，DLMO出现在睡觉前2至3小时或在CBTmin前7个小时。DLMO和CBTmin,可作为生理相位的标记物。当身体的生理节律(CBTmin或DLMO)慢于时钟时间，这就代表生理节律相位延迟，当身体的生理节律快于时钟时间，这就代表生理节律相位提前。在CBTmin后接受光照会引起相位提前，在CBTmin前接受光照会引起相位延迟。在CBTmin前服用褪黑激素会引起相位提前，在CBTmin后服用褪黑激素会引起相位延迟。在生理相位（CBTmin）上，强光推进生理相位，褪黑激素拉着生理相位。相对于时钟时间，DSPD（睡眠相位延迟障碍）的特点是在睡眠延迟,其特征是入睡晚，早上自然觉醒迟。在睡眠诊断中，DSPD是最常见的生理节律睡眠障碍，也被看为是入睡困难。如果没有社会义务的干扰,DSPD患者可以很好的睡眠维持和觉醒，从而感觉充满活力。治疗DSPD的方法包括：在稍长于自然觉醒（根据CBTmin来确定时间）前接受强光照，习惯性入睡前5至7小时服用褪黑激素。也可以同时使用光照和褪黑激素。病人试图每天提前半个小时去睡觉，应用褪黑激素和改变光照，来维持最初的睡眠关系。相对于时钟时间，ASPD的特点是睡眠提前,其特征是早睡早醒早醒。它通常发生在老年人中。CRSD-FRT（不同步型或非24小时睡眠-觉醒综合症）的特点是每天进行性的相位延迟1-2小时。这种睡眠障碍在盲人中最常见，但是视力正常者和头部创伤后的人都可能患有此睡眠障碍。治疗CRSD-FRT的盲人患者，要在其想要上床睡觉前1小时服用褪黑激素。在一些研究中发现,较低剂量的褪黑激素比较大剂量更加有效。ISWR（不规则睡眠-觉醒节律）的特点是，在24小时中，至少有3个不同的睡眠周期（通常总睡眠时间是正常的)。这种生理节律睡眠障碍在疗养院里的老年人上最常见，也常见于严重心智受损的年轻的病人身上。治疗方法包括：在白天接受强光照,组织日常活动,和在晚上降低噪音和光照。对于精神发育迟滞的年轻患者，可以在晚上服用褪黑激素，但这不适合养老院里的老年人患者。大约10%的患者在夜班工作会抱怨，在晚上保持清醒或者在白天睡觉都很困难,情况足够严重就被认为是轮班工作睡眠障碍（SWD）。治疗夜班工人的方法包括：在轮班前安排小睡一会,在开始轮班的过程中接受强光照，在开始轮班时饮用兴奋剂(咖啡因或莫达非尼)在开车回家的路上戴上墨镜（假如是在日出后）,或在白天睡眠阶段前服用安眠药和褪黑激素。主要的睡眠阶段发生在下班回家后的一段时间。睡眠环境应该是尽可能的安静和黑暗。时区改变睡眠障碍的特点是，快速旅行跨过至少两个时区后，导致了内源性生理节律和当地时间间的失调。向东旅行需要适应相位提前，这种适应比向西旅行更为困难。向西旅行需要适应相位延迟，这种适应比较容易，因为人内在生理节律倾向于相位延迟。有时需要设法避免光照，否则会引起错误的相位改变，在正确的时间接受光照，会引起想要的相位改变，这在到了新目的地是值得推荐的方法。在想要睡觉前服用褪黑激素或安眠药可能有用。大多数人每跨越一个时区，大约需要1天的时间来适应。生理节律这个词的意思是大约一天，用时间来描述其过程就是接近24小时。在人类，许多生理学上的进程周期都接近24小时。哺乳动物的主要生理起搏器就是下丘脑上的视交叉上核，这个细胞核成对存在于前下视丘上的第三脑室的每一边。视交叉上核包含相互独立活动的细胞，使生理周期稍长于24小时。视交叉上核控制核心体温和睡眠——觉醒倾向的节律，同时也分泌某些激素（褪黑激素和皮质固醇）。生理节律的这一阶段叫做自动调节系统，在人类的平均周期是24.2小时。有些人会稍长于或短于这一生理周期。因为人类的生理周期稍长于24小时，这就需要外在刺激来诱使睡眠相位稍微提前，来抵抗内在机制使睡眠相位延迟，从而使人保持和昼夜周期循环的同步。这些外在刺激叫做授时因子，从而产生视交叉上核昼夜周期循环。最有效的授时因子是非视觉光照信息，其他的授时因子包括：运动、饮食、社会活动。通过视网膜下丘脑束，光照刺激能传递到视交叉上核。视网膜下丘脑束是单突触的神经回路传递，通过连接视网膜感光细胞传到视交叉上核。非视觉的光感受也能调节瞳孔对光的反应。有些盲人继续被光引起反应，是因为视网膜神经节细胞残留的作用，然而神经节细胞是主要的生理感光器，视肝细胞和视锥细胞通过视网膜感光细胞的相互作用，也能产生一些非视觉的信息。波长较短的蓝光对生理节律的影响作用最大。在视网膜下丘脑束上，视网膜神经节细胞的主要神经递质是谷氨酸。但是神经元也能减少垂体腺环化酶活动肽（PACP）的分泌，PACP作为一个共同作用的神经递质，对于视交叉上核神经元也能产生相似的作用。谷氨酸的作用是调节NMDA类型的谷氨酸受体，和视交叉上核神经元细胞内钙的浓度和一氧化氮的浓度。PACP包含的神经纤维束来自于视网膜神经节细胞，也作用于膝状关节（IGL）和视交叉上核。IGL里的神经元用氨基丁酸（GABA）和Y神经肽共同传递。IGL上的神经元能够调节视交叉上核上的一些改变活动的作用。在后面的内容中会讨论到，光照的强度、持续时间决定了光对生理系统的影响。褪黑激素在夜间循环中，松果体腺分泌的激素叫做褪黑激素。在没有光照的情况下，下丘脑室旁核（PVH）上分布的一些背部神经元通过一个间接地神经回路为松果体腺提供刺激。PVH谷氨酰胺神经元传递到胸部脊髓的中间外侧核上的节前交感神经元。节前交感神经元提供了一种胆碱，传递到分布在前颈部神经节上的节后神经元。节后神经元产生去甲肾上腺素并传递到松果体腺。通过α和β受体（主要是β），减少去甲肾上腺素的分泌来刺激松果体腺。去甲肾上腺素对松果体腺的刺激，导致了松果体细胞上环腺苷酸（AMP）的增强，从而产生了AA-NAT（一种血清素）。这种酶的催化，减少了褪黑激素的合成步骤。在光照的情况下，一些视交叉上核神经元直接抑制了下丘脑室旁核（PVH）上神经元的作用。这些神经元可以刺激松果体腺分泌褪黑激素。因此，光抑制了褪黑激素的分泌，没有光就会分泌褪黑激素。褪黑激素有时也被称为黑激素，松果体腺分泌的褪黑激素，对视交叉上核神经元提供了阻止反馈的信息。所以，视交叉上核和松果体腺是互相抑制的，关于人类生理节律最要的内容总结在表26-1.褪黑激素对人类的生理节律来说，不是必需的一种激素，因为移除松果体腺，对人类也只有很小的影响。对于其他物种，比如鸟类，松果体腺就是必需的。视交叉上核上有两种浓度的褪黑激素受体（MT1和MT2）。MT1是一种G蛋白质组合的受体，能激活蛋白激酶C，当褪黑激素将MT1受体作用于视交叉上核神经元，这就会减弱视交叉上核的警觉信号。MT2是种G蛋白组合受体，抑制多嘌呤环化酶的神经回路，导致生理周期的改变。第三种类型的褪黑激素受体（MT3）不影响松果体腺，自我管理的外源性褪黑激素也影响视交叉上核。外源性褪黑激素的生存时间较短(30-45分钟)，除非维持减少褪黑激素的准备。想可能预期的一样，没有分泌内源性褪黑激素时，外源性褪黑激素的作用是最大的。外源性褪黑激素能够减弱视交叉上核的警觉信号（催眠作用）和造成生理节律相位的改变（在后面部分会讨论到）。褪黑激素激活皮肤表面的血管，造成血管舒张和增强血液流动，这就导致心跳变慢和体温变低。视交叉上核和睡眠——觉醒循环视交叉上核（SCN）通过在白天产生警觉信号来保持警觉，通过在夜晚减少信号来保持睡眠。SCN对睡眠倾向其他方面的主要影响就是积累觉醒量。这种自我平衡的过程（睡眠负荷）在觉醒中形成，在睡眠中减少（形成睡眠的压力）。尽管有越来越多的睡眠负荷，生理信号的增加能帮助保持警觉，但是随后信号会减弱，以便能够睡眠。两过程模型考虑了S过程(自我平衡睡眠驱力)和C过程（生理节律，主要由SCN驱使）的相互作用。关于睡眠相对立的两个模型(SCN-警觉信号VS睡眠负荷)阐述在表26-3中。警觉信号的峰值出现在夜晚早期。警觉信号在中午2——4点会降低，在4——6点信号最低。相对立过程的相互作用使人在白天保持警觉，在夜晚保持睡眠。晚上褪黑激素的分泌，产生了SCN的抑制作用，通过减弱警觉信号帮助人保持睡眠。SCN上的警觉信号，调节睡眠——觉醒的神经回路是复杂的。一种最主要的神经回路如下。SCN上的神经元传递到后腹部区域（vSPZ）。这个区域直接从背部传递到SCN，在vSPZ上的神经元然后就会传递到下丘脑背内侧（DMH），DMH上的谷氨酰胺神经元传递到背部神经元产生下丘脑分泌素（保持觉醒到睡眠的转换）。另外，DMH神经元使用GABA（氨基丁酸）作为一种抑制的神经递质，传递到腹外侧视前区（VLPO）——一个促进睡眠的区域。这些神经回路，通过抑制促进睡眠区和刺激觉醒到睡眠稳定转换区，调节了SCN警觉信号的一些作用。生理周期的标记相对于外部环境，最低的核心体温（CBTmin）和微光下褪黑激素开始分泌（DLMO），是个体生理节律的两个有用的标记。CBTmin出现在夜间睡眠自动觉醒前的2小时（大部分人出现在早上4-5点）。在睡眠过程中降低核心体温，就会提高褪黑激素的血浆浓度。在睡眠过程中的觉醒，常用来估计觉醒倾向。它在晚上睡眠之前出现的次数最多，在睡眠过程中就降低。DLMO出现在卧床时间前的2-3小时，一个估计CBTmin出现时的方法是：CBTmin=DLMO+7.DLMO是由在晚上微光下间隔测量唾液和褪黑激素血浆浓度所决定的.褪黑激素水平上升检测DLMO出现的时间(图26-5)。褪黑激素的中点，也可以用作生理标记，发生在CBTmin前2小时。当身体的生理节律(CBTmin或DLMO)移动到一个时间以后,这就说明了生理节律一个相位延迟和早期的相位提前。睡眠和生理节律间的关系，可以被两个节律间的时间间隔来量化。在图26-6,延迟DLMO出现的时间，是延迟生理节律睡眠障碍——不同步型睡眠(CRSD-FRT)病人生理节律的证据，这种睡眠障碍也叫做不同步睡眠障碍(FRD)。使用核心体温作为昼夜生理节律的一个标志是复杂的，事实上，饮食、活动、睡眠影响CBTmin出现的时间。在研究设置上,一成不变的常规协议用于被试在卧床休息保持清醒，至少24小时内，少吃多餐并且饮食相当均衡。另一个可选择的例行协议是运用数学机制调节生理温度。影响DLMO的因素有睡觉姿势和药物（如β受体阻滞剂、咖啡因）。一种监控褪黑激素血浆的方法是(最低限度10页/毫升)，唾液褪黑激素(3页/毫升)，或用泌尿的褪黑激素代谢产物[aMT6s]来估计(见图26-6)。生理节律的改变光照改变相位在CBTmin前受到光照，引起生理节律相位延迟；在CBTmin后受到光照，引起生理节律相位提前。(图26-7)因此，在清晨的正常光照引起生理节律相位提前，来弥补内在倾向相位延迟，因为人类的生理周期稍长于24小时。一定数量的生理节律的转变(也称为相变)取决于光照时间，以及光的强度和持续时间。另外,这种作用也依赖于先前受到的光照。例如,一个低强度的光可能引起住在一个漆黑的房间里好几天的病人的生理节律的重大转变。光照强度用勒克斯（LUX，照明单位）来参考。室内的光线是典型的大约250lux,室外明亮的光的强度已经超过100000lux。人类每