第9章注射剂2

第四节注射剂的附加剂Additivesforinjections第五节注射剂的制备Preparationofinjections教学目的•掌握制备中药注射剂的工艺流程•熟悉注射剂的附加剂种类与应用•了解注射剂容器的种类和质量要求第四节注射剂的附加剂Additivesforinjections•增溶剂•助悬剂或助乳化剂•抗氧化剂•抑菌剂•PH调节剂•减痛剂•渗透压调节剂附加剂基本要求•使用浓度不得引起毒性或者过度的刺激•与主药无配伍禁忌•不影响主药的疗效和含量测定（避免对检验产生干扰）一、增加主药溶解度的附加剂——增溶剂和助溶剂增加主药溶解度的方法：①采用混合溶剂或非水溶剂。②加酸或碱，使难溶性药物生成可溶性盐。③在主药的分子结构上引入亲水基团。④加入增溶剂，如吐温-80、胆汁等。⑤加入助溶剂。一、增溶剂、助溶剂１、吐温－80•用量：0.5-1％•加入顺序:先将被增溶物与之混匀,再稀释•注意：“起昙现象”有效成分是酚性的注射剂慎用含抑菌剂的药液慎用降压作用和轻微的溶血作用；静脉注射液慎用２、胆汁(胆酸类的钠盐)•增溶作用:较强的界面活性作用•用量:0.5-1％•注意:需经加工处理后再用pH6.9，性质稳定，6.0以下时胆酸易析出3、甘油甘油是鞣质和酚性成分的良好的溶剂4、其他1）助溶剂有机酸及其钠盐：苯甲酸钠、水杨酸钠柠檬酸钠、对氨基苯甲酸钠酰胺与胺类：尿素、葡甲胺、葡萄糖等茵栀黄注射液2）复合溶剂•有时增溶剂的增溶效果不理想，往往需要合并使用助溶剂和调节pH值同时进行–板蓝根注射液–黄芩注射液二、帮助主药混悬或乳化的附加剂——混悬剂和乳化剂质量要求：1.无抗原性、无热原、无毒性、无刺激性、不溶血2.有高度的分散性和稳定性，仅少量即可达到目的3.能耐热，在灭菌温度不失效4.静脉注射粒径小于1nm，个别粒径不应大于5nm•常用的静脉注射用乳化剂：提纯的豆磷脂、卵磷脂、普流罗尼克F-68•常用的乳化剂和助悬剂：吐温-80、司盘-80、CMC-Na、PVP三、防止主药氧化的附加剂[O]、金属离子失效主药变色、沉淀毒副作用1.加抗氧剂2.通惰性气体加络合物常用抗氧剂使用浓度(％)适用情况亚硫酸钠0.1-0.3偏碱性亚硫酸氢钠0.1-0.2偏酸性焦亚硫酸钠0.1-0.5偏酸性硫代硫酸钠0.1-0.3偏碱性硫脲0.05-0.1中性／微酸性维生素C0.1-0.2偏酸性/微碱性维生素E0.05-0.075油溶性丁基羟基茴香醚0.005-0.02油溶性１.加抗氧剂（0.1～0.2%）２.通惰性气体：N2、CO2（高纯度）３.加金属络合剂：乙二胺四乙酸EDTA乙二胺四乙酸二钠EDTA-Na2用量：0.03-0.05％四、抑制微生物增殖的附加剂品种：•苯酚0.25-0.5％偏酸性•三氯叔丁醇0.25-0.5％偏酸性局部止痛•苯甲醇1-3％偏碱性局部止痛四、抑制微生物增殖的附加剂使用注意:(1)静脉、脊柱腔注射剂不能用(2)一次注射量超过15ml的注射液不得加(3)加抑菌剂的注射剂仍应灭菌五、PH调节剂目的:•增加稳定性•增加安全性•加速药液吸收品种:酸、碱、缓冲盐盐酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠六、减轻疼痛的附加剂品种:1.苯甲醇1-2.0%连用产生硬结2.三氯叔丁醇0.3-0.5%3.盐酸普鲁卡因0.2-1.0%止痛时间短，4.利多卡因0.5-1.0%在体内破坏慢，作用较盐酸普鲁卡因持久，效力强2倍。•使用注意：要研究确定确属主药本身引起的疼痛才能用，防止掩盖质量问题。•属于pH值或者渗透压引起，应适当调整；•无效成分引起的刺激，尽量除去•有效成分引起的刺激：加止痛剂、降低药物浓度七、调整渗透压的附加剂与方法血浆渗透压：750kPa低渗等渗溶液高渗0.42%0.9%氯化钠溶液3.5%0.45%人体可耐受2.7%附加剂：葡萄糖、氯化钠等(一)冰点降低数据法原理:血浆和泪液的冰点均为-0.52℃，任何溶液只要将其冰点调整为-0.52℃即成等渗溶液。例1用氯化钠配制100ml等渗溶液，需用氯化钠多少?设氯化钠等渗溶液的浓度为x%，则1%∶x%＝0.58∶0.52)(%,9.058.0152.0mlgx低渗溶液调为等渗溶液，其加入等渗调节剂的量可按下式W:为每100ml低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数；a:为末调整的低渗溶液的冰点降低值；b:为1％等渗调节剂水溶液冰点降低值。ba52.0W＝（二）氯化钠等渗当量法概念:氯化钠等渗当量（E）:指与1g药物呈现等渗效应的氯化钠量[处方]硫酸阿托品2.0g，盐酸吗啡4.0g，氯化钠适量，注射用水加至200ml。问将此注射液制成等渗溶液，应加多少氯化钠?[解]查表9-3硫酸阿托品E=0.13，盐酸吗啡E=0.15处方中①硫酸阿托品相当于氯化钠的量：2.0g×0.13=0.26g；②盐酸吗啡相当于氯化钠的量：4.0g×0.15=0.60g；③硫酸阿托品与盐酸吗啡共相当于氯化钠的量：0.26+0.60=0.86g；④200ml0.9%氯化钠溶液应含氯化钠为1.8g；⑤使200ml上述注射液成为等渗溶液时所需添加氯化钠的量为1.8-0.86=0.94g。（三）等渗溶液与等张溶液等渗溶液：渗透压与血浆相同的溶液(仍可轻微溶血)等张溶液：与红细胞膜张力相等的溶液•原理：•公式推导根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理可得下式：PNaCl=iNaCl·CNaClPD=iD·CDP：渗透压i：渗透系数C：克分子浓度，D：被测药物溶血法i值测渗透压如果待测药物的渗透压与氯化钠相等，则下式成立等张浓度180180=9.4%第五节注射剂的制备•工艺流程•容器的选择与处理•中药注射用原液的制备•配液与滤过•灌封、灭菌、质检、印字与包装一工艺流程及车间要求安瓿注射用溶剂中药提取物附加剂检验切割配液圆口滤过洗涤半成品质量检查干燥灌封灭菌质检印字包装成品纯化水原辅料注射剂成品安瓿饮用水原水处理配制粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏质量检查包装印字蒸馏过滤洗瓶过滤注射剂的生产工艺流程(一)注射剂车间的设计要求•位置选择1.环境幽静、空气清洁2.配滤室宜在楼上3.宜种植大面积草坪，无泥土外露地面4.周围环境应该开阔宽敞、光线充足。二、房间布局•功能分布：注射用水制备室、洗涤室、配滤室、灌封室、灭菌室、质检室和包装室等•布局要求：1考虑生产工艺的衔接2人物要分流生产车间无空气洁净度要求的生产或辅助间＞10万级或10万级，温度为18℃~28℃，相对湿度50~60%1万级或100级，温度为18℃~24℃，相对湿度45~65%，照度不应低于300LX，噪声不得超过80dB洁净区控制区一般产生区（三）内部结构•室内表面•交界处•地板•管道、管线•空调、窗户。•单高层、全密闭，中央空调二、注射剂的容器和处理方法treatmentforinjectioncontainers(一)注射剂容器的种类和式样•种类硬质中性玻璃塑料•单剂量容器（安瓿(ampule)）：有颈、粉末、曲颈刻痕色点易折安瓿色环易折安瓿棕色安瓿•多剂量容器：橡胶塞玻璃瓶•大剂量容器：盐水瓶，聚丙烯、聚乙烯袋样式（二）安瓿的质量要求1.安瓿玻璃的组成•成分：SiO2及钾、钙、铁等的氧化物•分类：硬质中性玻璃：耐热压灭菌性能好，适用于盛装弱酸性或中性的注射液含钡玻璃：耐碱件能较好含锆玻璃：耐酸、耐碱性强，不受药液的浸蚀2．安瓿的质量要求•玻璃应无色透明•膨胀系数小，耐热性好•要有足够的物理强度•化学稳定性高•熔点较低、易于熔封•无气泡、麻点和砂粒（三）安瓿的质量检查•物理性能检查：外观(裂纹、气泡线、结石)、内应力、折断力等。•化学性能检查质材耐水性能和安瓿内表面耐水性能，耐酸、碱性能•装药试验：安瓿用料变化或盛装新研制的注射剂(四)安瓿的割颈与圆口•手工操作、安瓿自动割圆机•标准：颈口应整齐、无缺口、裂口、双线，且长短一致•圆口：用强火焰灼烧安瓶口，使熔融光滑(五)安瓿的洗涤•目的：1使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，提高化学稳定性。2蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净•方法：1.甩水洗涤法：三次，5ml以下的安瓿2.气水加压喷射洗涤法：（质量高）气---水---气---水（4-8次），大安瓿3.超声波洗涤法•最后的洗涤用水应是新鲜注射用水(六)安瓿的干燥与灭菌•安瓿倒置或平放，加盖，放入烘箱中120-140℃干燥2小时以上•盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿须150~170℃干热灭菌2小时。•24小时内使用•大量生产进行干燥多采用隧道式红外线干燥烘箱三、中药注射用原液的制备•配制原料具有法定标准的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等。无法定药品标准的原料，一般应按照《药品注册管理办法》中的有关规定提供相关研究资料，随制剂一起申报。无法定标准的提取物应建立其质量标准，并附于制剂质量标准后，仅供制备该制剂用。辅料符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格•药材要求：–具有法定标准–注射剂用药材一般应固定品种、药用部位、产地、产地加工、采收期等。–进行必要的预处理，以炮制品入药的应明确详细的炮制方法。–建立指纹图谱•基本原则:–中药注射剂所含成分应基本清楚–（1）有效成分原料药中有效成分的含量应大于90%。–（2）其他多组分注射剂应明确总固体中80%以上成分的结构及含量。质量标准中应建立相应的含测方法。（一）提取与纯化1、水蒸气蒸馏法：大蒜注射液、莪术油、柴胡注射液挥发性成分蒸馏液、挥发油助滤：滑石粉、硅藻土吐温-80增溶，氯化钠调等渗柴胡注射液•取柴胡1000g，切断，加水温浸，经水蒸气蒸馏，收集初馏液，•再重蒸馏，收集重馏液约1000ml，•加入3g聚山梨酯80g，搅拌使油完全溶解，再加入9g氯化钠，溶解后，滤过，加注射用水至1000ml，调pH值，测定吸收度，精滤，灌封，灭菌，即得。鱼腥草注射液•取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。2.水醇法麦冬注射液•麦冬加水6—8倍量煎提2次，第一次1h，第二次45min。趁热过滤•滤液浓缩至1：2，加95%乙醇使含醇量达70%，冷藏过夜，过滤•滤液回收乙醇，浓缩至1：4，85%醇沉•加入活性炭脱色，滤过，加注射用水，及其他辅料，调节pH值即得止喘灵注射液【处方】麻黄洋金花苦杏仁连翘【制法】•水煎两次，1小时，0.5小时，浓缩至约150ml，•醇沉两次，70%，85%，滤液浓缩至约100ml•加注射用水稀释至800ml，调节PH值，滤过，加注射用水至1000ml3、醇水法：与水醇法相似中药粗粉乙醇提取醇提液回收乙醇浓缩水液水沉，冷藏，过滤精制液参麦注射液•水醇法与醇水法的缺点–不能除尽鞣质，影响注射剂成品的澄明度–醇水法由于提取的中药中脂溶性色素溶解较多，常使制得的原液色泽较深4.双提法：中药饮片水煎煮、蒸馏蒸馏液水煎液水醇法精制合并精制液当归注射液5.超滤法中药(饮片)滤液浓缩液滤液超滤药液超滤加水煎煮2-3次，滤过浓缩至需要量预处理（用分钟2000转离心或用合成纤维布精制滑石粉板层滤过，除去沉淀物）调pH，抗氧化剂(聚砜膜或醋酸纤维素膜)•原理:高分子膜为滤过介质,常温加压•优点：水为溶媒，常温操作，成分破坏少，可去除热原，成品澄明度好工艺简单、周期短•缺点：设备要求高，投资大，操作及维护较复杂。6其它超临界CO2萃取、分子蒸馏法、透析法、大孔树脂吸附法、离子交换法等(二)除去药液中鞣质的方法氧化、缩合沉淀，影响澄明鞣质鞣酸蛋白质局部硬结、疼痛1、明胶沉淀法原理：鞣质+明胶鞣酸蛋白↓滤除加醇至75%↓滤除注意：PH4-5明胶吸附黄酮、蒽醌类——改良明胶法2、醇溶液调PH法：碱性醇沉法原理：鞣质+碱成盐在高浓度乙醇中难溶而滤除方法：中药水提液中加入乙醇，至含醇量达80％，冷藏，滤除沉淀，用40％氢氧化钠调PH至8，过滤特点：彻底，去除有机酸类杂质注意：PH8，对含羧基类成分的损失3、