第九章--注射剂

第九章注射剂注射剂（亦称针剂）——指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓缩液。第一节概述含义作用。应用。定位作用。使用。质量要求。制备工艺。特点水溶液型油溶液型（延效，肌内注射）按分散体系分溶液型注射剂混悬型注射剂（肌内注射，iv小于2µm）乳浊液型注射剂（1-10µm，iv1µm）固体粉末型注射剂（液体状态不稳定的药物）分类皮内注射：主要用于皮试，一次注射量在0.2ml以下。皮下注射：一般用量1～2ml。可产生局部作用或全身作用。主要为水溶液型注射液；凡有刺激性的药物或混悬液不宜皮下注射；给药途径肌内注射：一般一次用量为1～5ml。水溶液、油溶液、混悬液和乳浊液均可用；推注或滴注，iv推注在50ml以下，滴注用量大可达数千ml。常用作急救、补充体液和供给营养；大剂量的静脉注射剂又称为“输液剂”。不得加入抑菌剂。多为水溶液、o/w型乳浊液。油溶液、一般混悬液型注射剂及能导致溶血和蛋白质沉淀的药物，不能做静脉注射。静脉注射：脊椎腔注射剂：一次注入量不得超过10ml。质量应严格控制，渗透压与脊椎液相等，不含任何微粒的纯净水溶液，PH在5.0-8.0之间，不得加入抑菌剂。其他动脉、心内、脑池内、关节腔、滑膜内、鞘内、穴位注射。无菌：注射剂内不应含有任何活的微生物。无热原：注射剂内不应含热原，特别是用量一次超过5ml以上、供静脉注射或脊椎注射的注射剂。质量要求澄明度：溶液型注射剂内不得含有肉眼可见的异物或混悬物。pH值：注射剂应具有与血液相等或相近的pH值(?)。pH4-9范围。等渗：对用量大、供静脉注射、脊椎注射的注射剂，应具有与血浆相同的或略偏高的渗透压。安全：注射剂必须对机体组织无毒性反应和刺激性。安全性实验（刺激性试验、溶血试验、过敏试验、急毒、长毒）。稳定：注射剂必须具有必要的物理稳定性、化学稳定性及生物稳定性，以确保产品在贮存期安全、有效。其他：根据注射剂原料、附加剂、制备方法特殊，根据实际情况，规定特殊的质量要求（中药注射液中的蛋白质、鞣质等杂质的限量符合要求）。（1）药效成分。（2）制剂稳定性。（3）新剂型。（4）质量控制中药注射剂。研究进展第二节热原含义“热原反应”——注入人体的注射剂中含有热原量达1μg/kg就可引起不良反应，使人体产生发冷、寒颤、发热、出汗、恶心、呕吐等症状，有时体温可升至40℃以上，严重者甚至昏迷、虚脱，如不及时抢救，可危及生命。热原——指能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。“热原”，主要是指细菌性热原。细菌的代谢产物细菌尸体内毒素致热能力革兰氏阴性杆菌的产物革兰阳性杆菌类革兰阳性球菌霉菌、酵母菌、甚至病毒也能产生热原。细菌性热原是由细菌在生长、繁殖过程中产生的代谢产物，以及细菌死亡后从细菌尸体中释放出内毒素等混合而成。当细菌存在于药液中，并具备细菌生长繁殖的条件，如水分、适宜细菌生长的温度与酸碱度，又有足够的营养物质，细菌就会快速生长繁殖，就有可能产生热原。来源热原的特点污染热原途径如何除去注射剂中热原？1、水溶性：能溶于水，其浓缩液往往有乳光。2、耐热性：在60℃加热1h不受影响，100℃也不会分解，120℃加热4h能破坏98%左右，在180℃～200℃干热2h或250℃上干热45分钟，650℃1min可彻底破坏。通常采用的注射剂灭菌条件下，热原不能被破坏。基本特点3、滤过性：体积小，为1～5nm，能通过一般的除菌滤器。但用小于1nm孔径的微孔滤膜或超过滤器滤过，则可滤去绝大部分甚至全部热原。4、不挥发性：本身不挥发，溶于水，但可随水蒸气的雾滴夹带入蒸馏水中，故蒸馏水器均设隔膜装置。5、可吸附性：热原能被活性炭、白陶土、硅藻土等吸附，但药物也会被吸附而损失；同时可被离子交换树脂，尤其阴离子交换树脂所交换而除去。6、可被强碱、强酸、氧化剂等破坏。污染途径溶剂带入原辅料带入容器与设备带入制备过程与生产环境带入使用过程带入①吸附法：常用优质活性炭，常用量为0.1%～0.2%（g/ml）。热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至60℃～80℃，15～30分钟，吸附处理，此外还有脱色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类等），注意使用量。也可用硅藻土。除去热原的方法除去药液或溶剂中热原②离子交换法：热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去。③凝胶过滤法：分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。④超滤法：用微孔滤膜（孔径5～50nm）可除去热原，依靠压力与流速，滤过速度快。⑤反渗透法：三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。①高温法：凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于250℃加热半小时以上，可有效地破坏热原。②酸碱处理法：热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾－硫酸清洁液浸泡更为方便。除去容器、用具上热原1、家兔致热试验法：药典法。将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按现行版《中国药典》热原检查项下规定执行。热原检查法原理：用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为36℃～38℃，最适pH值为6～7.5。特点：本法具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高10倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰阴性杆菌以外的内毒素不敏感。2、鲎试验法：注射用水注射用油其他溶剂第三节注射剂的溶剂注射用水的质量要求注射用水的制备注射用水的贮存注射用水注射用水是制备注射剂时首选的注射用溶剂，用量最大，范围最广。注射用水的质量在《中国药典》2005年版中有严格、具体的要求，必须严格执行。检查项目有：酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等。此外，热原检查必须合格。质量要求原水预处理制备纯水制备注射用水滤过吸附法凝聚澄清法石灰高锰酸钾法离子交换法电渗析法蒸馏法↓↓↓↓↓↓制备蒸馏法流程：进水→膜过滤（5μm）→一级泵→一级渗透器→二级泵→二级渗透器→纯水。反渗透法制备的纯水能完全达到注射用水的标准，而且又比较经济。反渗透法综合法自来水细过滤器电渗析装置反渗透装置阳离子树脂床脱气塔阴离子树脂床混合树脂床多效蒸馏水机气压式蒸馏水机热贮水器(80C)注射用水不锈钢密闭容器。贮存不能超过24小时。超过12个小时，需要处理，如80C保温、65C以上循环、2-10C冷藏。贮存注射用油某些药物不溶于水而溶于油，又需制成注射剂；或者需要在体内缓慢释放而呈现长效作用时，可选用麻油、茶油、花生油、玉米油等植物油作溶剂。为何精制？植物油含有少量游离脂肪酸，色素、蛋白质等，贮存过程中受空气、阳光与微生物的影响，会引起酸败变质，需要精制。《中国药典》明确规定。质量要求精制1、中和游离脂肪酸：取植物油，测定酸值，根据测定结果加比计算量大20%～30%的氢氧化钠（或钾）。为此先将碱配成约18%～35%的溶液，另将油置蒸气夹层锅中，加入上述碱液并不断搅拌，缓缓升温至60℃～70℃，保持30分钟，静置过夜，取样测定油的酸值，降至0.3以下可以滤过。2、脱臭：滤过澄清的油，直接通蒸汽3-6小时，臭味挥发，油水分离。3、脱水：脱臭后的油加入3%-5%的无水氯化钙或无水硫酸钠，放置24小时后，滤除脱水剂。4、脱色：取上述滤清的油液，在搅拌下加热至50℃，加入油量8%～10%的酸性陶土，继续加热至80℃～90℃，不断搅拌30min，用板框压滤机滤过至油完全澄明。5、灭菌：精制油应在150℃～160℃干热灭菌1～2小时后，备用。避光密闭保存，避免接触空气、日光以及铁、铜等金属。防止氧化、酸败，可加入抗氧剂（没食子酸丙酯、生育酚）增加稳定性。贮存难溶或不溶于水、在水溶液中不稳定又不溶于油的药物，可选用非水溶剂制备注射剂。其他溶剂1、乙醇某些在水中溶解度小，或在水中不稳定，但在乙醇中能溶解且稳定的药物，可用乙醇作溶剂。采用乙醇的浓度要适宜，既保证药物溶解，又应避免出现刺激性及其他毒副反应。浓度超过10%时，肌内注射有疼痛感。2、甘油常与乙醇、丙二醇或水等合并作混合溶剂用。一般不单独作注射溶剂。常用量15%-20%。3、丙二醇溶解范围广，常与注射用水配成不同浓度的复合溶剂使用，可供静脉和肌内注射。而丙二醇水溶液有冰点下降特点，故可配制防冻注射剂。4、聚乙二醇最大浓度30%，超过40%有溶血作用。注射剂的附加剂——注射剂中除主药外，还可根据制备及医疗的需要添加其他物质，以增加注射剂的有效性、安全性与稳定性。第四节注射剂的附加剂对机体无毒性，与主药无配伍禁忌不影响主药的疗效与含量测定制剂成品说明书中应注明附加剂的名称与用量。附加剂的要求吐温-80：常用量0.5%-1%。主要用于肌内注射，有轻微的降压与溶血作用，iv慎用。增加主药溶解度的附加剂含鞣质或酚性成分含酚性成分灭菌注意用法？胆酸类的钠盐，常用量0.5-1.0%。常用的有牛胆汁、猪胆汁、羊胆汁等，有杂质，需要加工处理。药液的PH：PH大于6.9，性质稳定。PH小于6.0，降低增溶效果，影响制剂的澄明度。注意胆汁：甘油：是鞣质与酚性成分良好的溶剂。用量一般为15%-20%。其他：助溶剂、复合溶剂系统。助悬剂与乳化剂应符合下列质量要求：①无抗原性、无毒性、无热原、无刺激性、不溶血；②耐热，在灭菌条件下不失效；③有高度的分散性和稳定性，用少量即可达到目的；④供静脉注射用的助悬剂、乳化剂必须严格控制其粒径大小，一般应小于1nm，个别粒径不大于5nm。帮助主药混悬或乳化的附加剂常用的助悬剂？吐温-80、司盘-85、普流罗尼F－68，羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、甘露醇、山梨醇、单硬脂酸铝、硅油等。常用的乳化剂？防止主药氧化措施——降低温度避免光照驱尽氧气调至稳定性好的pH值控制微量金属离子加入抗氧剂防止主药氧化的附加剂1、常用抗氧剂及用量：原理：抗氧剂为一类易氧化的还原剂。焦亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸氢钠（0.1%～0.2%）、亚硫酸钠（0.1%～0.2%）、硫代硫酸钠（0.1%）、硫脲（0.05%～0.1%）、抗坏血酸（0.05%～0.2%）等。2、常用金属络合剂：原理：金属离子加速某些化学成分的氧化分解，导致制剂变质。与金属络合剂生成稳定的络合物。依地酸二钠或依地酸钠钙，常用量为0.01%～0.05%。环己二胺四醋酸钠、N-羟基乙二胺三醋酸等也可用。3、驱除氧气的惰性气体：将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气。并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空的氧气，然后再封口。目的：减少对机体造成的局部刺激，增加药液的稳定性及加快药液的吸收。在药物稳定性良好的前提下，药液的pH值最好在正常人体液的pH值7.4左右，或在pH值7.0～7.6之间。仅有少数品种，允许pH值在4～9之间。常用调pH值的附加剂：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。调节PH的附加剂对于采用低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，以及多剂量的注射液，应加入适宜抑菌剂。但用于静脉或脊髓注射的注射液一律不得加抑菌剂；剂量超过5mL的注射剂加抑菌剂时应特别慎重。常用抑菌剂及用量：苯酚（0.25%～0.5%）、甲酚（0.25%～0.3%）、氯甲酚（0.05%～0.2%）、三氯叔丁醇（0．25%～0．5%）、硝酸苯汞（0．001%～0．002%）、苯甲醇（1%～3%）、尼泊金类