药品生产的风险管理与监督检查

1药品生产风险管理与现场检查药品生产监管处2提纲第一部分：基本概念及背景介绍什么是风险；什么是风险管理；什么是质量风险管理；药品质量风险管理产生的背景及历程；第二部分：风险管理流程及风险管理工具应用质量风险管理流程；质量风险管理工具介绍及具体运用；第三部分：药品生产监督检查中的风险管理3基本概念及背景介绍第一部分4什么是风险原定义：某一事件发生的概率和其后果的组合。ISO31000提出的定义：不确定性对目标的影响。ICHQ9风险是危害发生的可能性和严重性的组合。可能性：危害的可能性/频率。严重性：危害的后果严重程度。风险的特征风险无处不在，没有零风险。风险可以控制、规避或降低。5风险VS收益低风险高风险低收益高收益没劲!!没那么便宜!!没头脑!!常识!!6案例分析：无菌生产微生物污染风险影响洁净生产区域的主要因素人员的培训与评估物料的进入控制更衣与人员进入设施的维护与控制工艺流程执行与控制有些的验证与状态维护有些的设施与HVAC设计、安装清洁与消毒程序执行环境监控程序执行7什么是风险管理风险管理：通过对风险的识别、衡量和控制，以最小成本使风险造成的损失降到最低程度的管理方法。《风险管理与保险》威廉斯&汉斯(1964)风险管理（RM）：系统化应用质量管理方针，程序以及对风险评估，控制，沟通以及评审任务中的实践。《2010版GMP》8为什么要风险管理风险管理目的是使风险最小化……最佳的风险管理是消除风险于未形成之前对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生帮助管理者进行战略决策决策的正确性方法的正确性预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度帮助管理者工作的计划性在充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补。预测、降低、持续改进9风险管理有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们如何应对?严重程度严重轻微几率低几率高发生的可能性应急方案过程控制积极管理忽略根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策--利用有限的资源，最大化的减小风险。10风险管理的特点很重要很困难不精确相对于获得精确的答案,全面的考量,选用足够知识和判断力的人员然后有效管理主要风险是更为重要的!11全面的风险管理风险评估问题：•什么会出错？•出错的可能性有多大？•结果是什么？风险管理问题：•能做什么•有什么可用的选择？并且根据所有的成本、利益和风险，如何权衡它们？•目前的管理决策丢未来的选择有什么影响？故障来源：•硬件故障•软件来源•组织故障•人为故障1212药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效生产和销售GLPGCPGMPGSP生命周期中止13药品GMP理念发展进程质量控制质量保证设计质量通过过程风险分析这一工具来“设计质量”,从源头上来控制产品质量，确保生产出的药品质量与临床试验的样品保持一致。被动性控制建立质量保证体系主动设计全面质量管理14什么是质量风险管理(QRM)定义：在整个产品生命周期中就药品的质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统过程。药品GMP（2010年修订）第四节质量风险管理质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应与存在风险的级别相适应。15新版GMP的主要要求：强调风险管理理念建议风险管理系统风险管理的基本原则风险管理的最终目的是保证产品质量风险管理的方法、措施、形式和文件与产品存在的风险要相适应162010年版GMP中关于，“风险”“评估”等词语的使用频次非常高；比如：第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险第一百三十三条产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。第一百三十四条制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录第二百四十条企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。第二百四十九条任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。第一百九十七条（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；等等。17质量风险管理产生的历史背景及历程背景社会对药品安全有效的质量要求不断提高药品研发、审批、生产、监管越来越复杂，费用越来越高，研发创新药物风险增加药监部门拥有的资源有限政府和工业界：协调社会期望和有限资源的矛盾，需要有创新的管理理念工业界与监管部门需要系统的、基于科学的的决策方式18历程2002年美国FDA首倡在质量体系中运用风险管理方法2005年11月，ICHQ9质量风险管理最终稿完成并推荐给各方2006年1月,欧盟EMEA将ICH-Q9转化为官方指南2006年6月,FDA将ICH-Q9转化为官方指南2006年9月,日本官方将ICH-Q9转化为日文指南2006年、2008美国、欧盟分别批准为工业指南和GMP附件2010年8月,世界卫生组织发布了其“质量风险管理指南(草案)”质量风险管理产生的历史背景及历程19ICH（国际人用药品注册技术协调会议）国际药品监管和工业的协调沟通机制六个主要成员：欧盟(EMEA为主)；欧洲药业协会(EPPIA)；日本卫生部(MHW)；日本制药厂协会(JPMA)；美国食品药品管理局(FDA)；美国药业研究和药厂协会(PHRMA)ICH近年颁布的文件，如Q8药品开发；Q9质量风险管理和Q10药品质量体系，从纯粹的技术要求扩展到管理理念的阐述，标志着监管指导思想发生了重大变化。质量风险管理产生的历史背景及历程20Q8、Q9与Q10的相互关系Base:J.Ramsbotham,SolvayPharm.NL/EFPIA来自制造现场的风险产品/过程风险高低高低用Q9质量风险管理原则continualimprovementQ10制药质量体系Q8药物研发用Q9质量风险管理原则质量系统ICHQ9质量风险管理沟通故障模式影响与危害性分析TOOLSFMEAFMECAFTA危害分析及关键控制点初步危害分析故障树分析故障模式影响分析危害与可操作分析物料生产第一层次：理念第二层次：系统第三层次：工具与方法22风险管理流程风险管理工具及应用第二部分质量风险管理程序启动质量风险管理程序风险评估风险控制质量风险管理程序的输出/结果风险回顾风险管理工具风险确认风险分析风险评价风险降低风险接受审核事件不可接受风险沟通24风险管理的组织准备与时机风险管理的职责应明确；职责应在管理规程中或各部门职责中明确，如：在质量风险管理活动中质量，生产，设备和供应等部门的职责；风险管理开展的时机应确定；药品研发阶段：工艺路线摸索；影响质量属性及参数的确定；药品生产阶段：变更控制偏差处理（包括OOS调查）客户投诉改扩建厂房、设施，新购置或更换或改造设备时产品质量回顾趋势分析持续稳定性考察。25步骤1：风险管理计划启动风险启动风险管理的背景风险管理的目的和范围风险的规划适当的计划时间表相关准备26步骤1：风险管理计划启动团队组建团队人员要有足够具有经验、知识、技能的专业人员团队人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、技术服务、制造、QA、操作人员产品分析识别产品的关键质量属性（无菌保证和内毒素限度），管理/降低无菌制造过程对产品质量照成不利影响而可能危害患者的风险产品的CQAs能够对患者（接种者）的安全产生影响或对患者（接种者）产生伤害，包括特性，纯度，安全和剂型；其他危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签有错）对无菌工艺操作是普遍存在的。27步骤2：风险评估风险识别什么地方可能出错可能发生、潜在的的危害有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性风险的分析发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理分析的目的是判断过程具有严重、轻微的风险28步骤2：风险评估风险评价风险评价的考虑的因素：法规的要求、过去的经验、技术研究风险评价的方法定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度的等级。半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。风险评价的结果高、中、低29风险评估：是指在一个风险管理过程中用于支持风险决策的组织信息的系统过程。包括危害的识别，以及对暴露在危害因素中相关风险进行分析与评价。关注三个问题：1.什么可能出错？2.会出错的可能性是什么？3.错误产生的后果是什么？步骤2：风险评估30风险识别：系统的运用信息来识别风险问题危害因素的潜在来源。它关注“什么可能出错”.如何确认风险：1、生产历史数据进行分析，经常出现偏差的项目（如回顾，趋势分析等）；2、关键工艺控制点（影响产品质量的关键因素）确定为风险较大工序；（如原料、片剂、无菌制剂）3、根据产品的控制指标进行风险识别，对影响控制指标的因素进行倒推，找出影响这些指标的因素就是识别出的风险。（如输液产品的的关键控制指标）步骤2：风险评估31风险分析：指对风险与已识别的危害因素的估计。通常根据该风险的严重性、发生的概率和可检测性进行汇总分析。可用定性或定量方法进行描述。它关注”产生错误的可能性是多少？错误产生的后果是什么”步骤2：风险评估32步骤2：风险评估33步骤2：风险评估34严重性可能性PSD风险三要素之间关系（R=PxSxD）35风险评价：是指用一个定性或定量的尺度对已经估计风险与给定的风险标准进行比较以确定风险显著性。可用定性或定量方法进行描述。定量为具体数值（0到10或者0%到100%）定性为表述（高、中、低）但因风险评价是主观的，所以风险等级的得出也是主观的。步骤2：风险评估36风险评估风险确认风险分析风险评价预估已确认危害的风险系统的利用信息确认潜在的危害来源用定量或定性的方法，比较估计的风险与已知的风险标准，以确定风险的级别。步骤2：风险评估37步骤3：风险控制降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法风险释放可以超过可接受的程度？有什么方法可以降低风险或将风险消除？在利益、风险、资源制剂的适当平衡？风险控制的结果是否引入了新的风险？如：无菌风险控制手段变更过程，利用自动化方法减少人员的介入减少介入的次数增加的已知的潜在无菌操作的危害的检测程度38步骤3：风险控制残余风险过程变更后所需剩余的风险，包括因改变的结果而引入的风险主要控制手段修改过程，把风险降到可结束的程序加强可检测的方法采用风险程度可以被接受的程度想适当