药品质量风险管理

药品质量风险管理简介新版GMP第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应主要内容：•主题1：导言•主题2：风险和风险管理的基本概念•主题3：为什么要进行风险管理主题4：如何进行风险管理问题：如何结合实际情况开展风险管理导言风险管理原则被有效地应用于许多商业和政府的领域，包括金融、保险、职业安全、公共健康、药物预警，以及这些行业的主管部门。如今，尽管在制药行业也有一些运用质量风险管理的例子，但其非常有限，且没有体现出风险管理能提供的全部贡献。另外，制药行业已经认识到质量体系的重要性，而且，质量风险管理对一个有效的质量体系来说，是一个有价值的组成部分这一点越来越明显。导言通常将风险理解为，风险是由伤害发生的概率及伤害严重性结合而成。对于药品来说，尽管有多种的风险涉众，包括患者、医疗从业人员，以及政府和业界，运用质量风险管理都应该以保护病人为基本出发点。导言药品制造和使用，包括它的组份，必然要承担一定程度的风险。其质量风险仅是全部风险中的一个。重要的是要了解到，产品质量应当贯穿产品的生命周期，这个属性对于药品保持与临床研究时一致是非常重要的。通过前瞻意义上的识别与控制在研发与制造中的潜在质量问题，一个有效的质量风险管理方法能进一步给患者提供高质量药品质量的保证。导言另外，如果出现质量问题，则采用质量风险管理可以改善决策。有效的质量风险管理可以促使做出更好，更基于可靠信息的决策，可以为业界药政部门提供更强大应对潜在风险的能力的保证，并且会对药政监督的水平和范围直接产生有利影响。导言质量风险管理的两个基本原则为：1、应该基于科学知识和最终与对患者的保护相关联对质量风险进行评价；2、质量风险管理过程的力度、正式程度和文件化程度都应该与风险水平相适应。基本概念风险：是危害发生的可能性和严重性的组合。ICHQ9：人用药注册技术要求质量风险管理。基本概念•风险管理：即系统性的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制。质量风险管理指的是对贯穿于药品生产周期中的风险进行评估、控制、沟通及评审的系统过程。基本概念•风险辨识：其是指参照风险问题或问题描述，系统地运用信息来辨识危险因素。这些信息可能包括：历史数据、理论分析、意见以及风险涉众的考虑。风险辨识关注“什么可能出错?”这个问题，包括辨识可能的结果。这为进一步的质量风险管理过程奠定了基础。基本概念风险分析：即运用有用的信息和工具，对危险进行识别、评价。它是对发生事件可能性与及灾害严重性进行定量或定性过程。在一些风险管理工具中，探测伤害的能力(可检测性)同样是在估计风险中的因素。基本概念风险评价：其是比较已经辨识和分析的风险与给定的风险标准进行比较。风险评价考虑到了所有这三个基本问题的证据强度。1.什么可能出错?2.会出错的可能性(概率)是什么?3.结果(严重性)是什么?基本概念风险控制：即制定减小风险的计划和对风险减少计划的执行，及执行后结果的评价。风险控制可能会集中在下列问题：1、是否风险超过了一个可接受的水平?2、什么方法可以用来降低或消除风险?3、效益、风险和资源之间的平衡点是什么?4、控制已经辨识的风险是否引入新的风险?基本概念风险沟通：是在决策者和其他人员之间分享有关风险和风险管理的信息。例如，药政与业界、业界与患者、公司之间、业界或药政当局内部等。所包括的信息应该与质量风险的存在性、性质、形式、概率、严重性、可接受性、控制、处理、可检测性或其它有关方面。沟通不需要对每个风险接受都进行。基本概念风险评审：运用关于风险新的知识和经验来评审管理过程的输出/结果。质量风险管理应当是质量管理过程中的一个进行部分。应当实施一个评审或对事件进行监控的机制。评审频率应该取决于风险水平。全面风险管理.质量风险管理为什么要进行风险管理？☆对可能发生的失败有更好的计划和对策；☆对生产过程中有更多的了解；☆识别出对关键生产过程的参数；☆帮助管理者进行战略决策；决策的正确性方法的正确性☆帮助管理者工作的计划性；充分认识风险的基础上进行有效的计划实现合理的资源分配☆保证实施。步骤1：风险管理计划启动一、风险启动➲风险管理背景➲风险管理的目的和范围二、风险规划➲适当的计划➲时间表➲相关准备步骤1：风险管理计划启动三、团队组建1、人员要求：具有足够经验、知识、技能的专业人员。2、人员组成：开发、工程、验证、产品安全、微生物、生产、质量、QA、操作人员。3、分工与职责：建立相关的职责。步骤1：风险管理计划启动四、产品分析1、识别产品的关键质量属性；2、管理/降低制造过程对产品质量造成不利影响产生的危害。步骤1：风险管理计划启动五、硬件分析1、识别设施、设备对产品的关键质量属性的是否产生危害或质量风险；2、管理/降低设施、设备对产品质量造成不利影响产生的危害。步骤1：风险管理计划启动六、软件分析1、识别质量管理体系是否存在缺陷导致产品存在质量风险；2、完善质量管理体系，减少因管理缺陷对产品质量造成不利影响所产生的危害。步骤1：风险管理计划启动七、质量管理组织架构分析1、识别质量管理组织架构是否存在缺陷导致产品存在质量风险；2、完善质量管理组织架构，减少因管理缺陷对产品质量造成不利影响所产生的危害。步骤2：风险评估一、风险识别1、什么地方可能出错？2、可能发生、潜在的危害？3、有经验、历史数据和人员介于的程度的可能性？二、风险分析1、对发生的可能性和检测性的定量或定性量化处理；2、判断过程应具有严重、轻微的风险。步骤2：风险评估三、风险评估1、风险评价的考虑因素：法规的要求、过去的经验、技术研究等。2、风险评估的方法：定性法:以高、中、低分配风险等级；半定量法：用风险优先度进行量化处理。3、风险评价的结果：高、中、低步骤3：风险控制一、降低风险由重新设计，加入可减少患者风险的安全特性或指示，而降低制造风险的一种主动性方法。解决方法：1、风险释放超过可接受的程度？2、有什么方法可以降低或消除风险？3、在利益、风险、资源之间的平衡？步骤3：风险控制二、残余风险过程变更后所剩余的风险，包括因改变的结果而引起的风险。主要控制手段：1、修改过程，把风险降到可接受的程度；2、加强可检测的方法；3、采用风险量化到可以被接受的程度；4、向适当的风险关系人沟通风险的程度。步骤4：风险沟通一、风险沟通：要确保风险管理规程中将适当的信息向风险关系人报告。二、沟通的方法：1、非正式的2、正式的风险沟通方法，需要视风险程度和风险评估流程中的环节而定。步骤5：风险审核一、风险审核的目的：对采取适当的风险控制措施后，应对措施进行评估，确保没有引入新的风险。二、审核的时机：1、当发生失误时，进行调查时；2、当制定措施时，进行审核；3、执行变更控制时；4、定期审核时。质量风险管理工作步骤➲启动目的与意义步骤1：风险管理计划启动规划定义与范围团队组建分工与责任产品等分析步骤2：风险评估识别哪些环结易出事评价量化处理评价风险是否可以接受步骤3：风险控制可接受风险不需要控制风险降低剩余风险步骤4：风险沟通步骤5：风险审核质量风险管理过程风险管理的应用范围生产销售患者设计流程、标准原辅料设备、设施产品生命周期各个环节都能应用风险管理的模式药品生命周期风险管理全过程药品风险管理的项目1、系统风险（设施与人）例如：操作风险、环境、设备、IT、设计要素2、体系风险（组织）质量体系、控制、测量、法规符合性。3、过程风险物料、工艺操作与质量控制4、产品风险（安全性与有效性）例如：质量的属性、流通环节应用1：生产中的质量风险的应用一、验证使用最极端的情况来确定、核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）；确定后续工作程度如取样、监控和再验证；对关键过程步骤和非关键过程步骤加以区分；应用1：生产中的质量风险的应用二、生产过程中取样与检验评估生产过程中控制检验的频率和程度如：受控情况下减少测试；结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据。应用2：质量管理中的风险管理应用1、稳定性研究结合风险控制的其他指导原则来确定有贮藏或运输条件的差异带来的对产品质量的影响。2、超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施。3、再实验期、失效期对中间体、辅料和起始物料的贮存和检验是否进行足够的评估。应用领域风险管理目标应用工具1.物料和产品释放基于风险管理实施的免检或产品的参数释放，必须确定物料或产品的关键属性，过程必须受控，关键的质量元素必须识别和验证。关键性分析、控制图、趋势图、过程分析。2.人员组织、培训及资源进行关键性评估确定培训计划、人员组织和所需资源。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。3.产品召回通过健康危害评估识别出风险以及预测召回的方式健康危害评估应用领域风险管理目标应用工具4.法律、法规事物过程在开始任何提议的变更、交流及客户的反馈，应进行适当的影响评估。变更评估应考虑可能影响安全性、有效性、均一性的潜在风险。新的或变更的产品工艺的验证评估可以启动变更控制程序，以确保考虑、评估，降低和记录风险。失效模式和影响分析、相分级风险指数5.验证管理通过工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键控制点，验证过程中应注意这些“关键的”步骤或操作。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。6.产品生产通过过程工艺分析，确定哪些过程的步骤和具体的操作是决定产品的关键质量属性，然后应对这些关键步骤，包括所有元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。应用领域风险管理目标应用工具7.工艺设备的清洗通过清洗流程的风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗的。应更关注难清洗的设备或产品，一旦证明清洗过程有效，则可以实施免检。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图8.清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品以及基于风险的限度安全性因素。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。9.工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证中需要注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析。应用领域风险管理目标应用工具10.工艺设备校验基于关键性分析建立适当的校准频次，控制关键参数的工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频率还应考虑器件的关键性及性能。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图11.计算机系统验证验证用来确定验证的范围，比如，关键性能参数的确定，需要与设计的选择、编码的审查，测试的深度及测试的方法，以及电子记录及签名的可能性。失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图。12.生产和仓储环境控制确保适当的环境控制可以保护操作者和产品，这应考虑到产品的最终使用，微生物限度、物料毒性。生产环境应进行评估并确定封闭或开放的程度，然后通过适当的环境条件以及防护服来保护产品及操作者。过程关键性分析、过程失效模式和影响分析。应用领域风险管理目标应用工具13.稳定性管理基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案、括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性发现产品不能满足标准时，则须进行健康危害评估以确定对患者潜在的风险。回归分析、假设检验、趋势图14.仪器的校验与确认基于仪器的关键性及性能，确定适当的校准频率。失效模式和影响分析15.样品控制通过风险分析识别高风险区域，降低风险。过程失效模式和影响分析。风险管理应用——风险管理时机﹡定期风险管理﹡不定期风险管理﹡区域﹡变更控制﹡工艺﹡偏差处理﹡产品﹡客户投诉﹡活动﹡新建设施、新购设备﹡程序设计﹡…..年度风险管理计划作为相关流程支持依据与控制主要的风险管理工具1、基本的风险管理简明方法：①流程图②核对单③检查