百草枯中毒诊疗规范改

百草枯中毒诊疗规范共识河北医科大学第二医院急诊科田英平历史资料•百草枯最初合成于十九世纪，当时用作化学指示剂(氧化还原指示剂)•1962年用于农业•1966年英国医学家Bullivant首先描述了2例百草枯意外中毒死亡事件•台湾于1985年首次报道20例•中山医科大学刘金来于1991年首次报道广州的2例•目前可以说“风起云涌”。百草枯(paraquat，PQ)1,1’-二甲基-4,4’-联吡啶二氯化物是目前世界范围内广泛使用的除草剂。随着其在我国农业上的广泛应用，PQ中毒也日趋增多，许多医院已成为继有机磷农药中毒之后占第二位的常见农药中毒。•百草枯商品名克无踪，化学名称1,1-二甲基-4,4’联吡啶阳离子，一般制成二氯化物，为纯白色结晶，在酸性及中性溶液稳定，遇碱水解。商用多为20%溶液，并加入着色剂、臭味剂及致吐剂，呈墨绿色。在广大农村应用普遍。中毒多为自服或误服。•百草枯对人毒性极强，口服致死量为1g（即相当于20%原液5ml），急性百草枯中毒死亡率极高，可达80%以上，目前尚无特效解毒药。毒理机制共识目前诸多问题尚不清楚，多根据动物实验进行推测。“道不通则理不顺”，“模糊面前寻光明”。•毒代动力学•中毒机制中毒机制之共识：认同过氧化损伤学说•百草枯作为一种电子受体，作用于细胞内氧化还原反应，产生大量活性自由基，造成细胞的氧化性损害，由于肺泡细胞对百草枯有主动摄取和蓄积作用，对肺损伤最为突出，早期出现肺泡出血、水肿、ARDS，晚期出现不可逆的肺间质纤维化。毒代动力学之共识•百草枯经口摄入后在胃肠道中吸收率为5%-15%，大部分经粪便排泄，吸收后0.5~4h内达血浆浓度峰值，在体内分布广泛，分布容积1.2-1.6L/kg，分布相中的血浆半衰期约5h，清除相中的血浆半衰期约84h。百草枯与血浆蛋白结合很少，且不经代谢，在肾小管中不被重吸收，以原形从肾脏排出。毒代动力学之共识•口服后约15h肺中浓度达峰值，以肺和肌肉组织中浓度较高。百草枯进入肺组织的可能机制是由于百草枯和二胺、多胺及二胺二硫胺具有结构上特殊的相似性，肺泡上皮Ⅱ型、Ⅰ型细胞和气管的Clara细胞主动摄取并富集百草枯，使肺组织百草枯浓度是血浆浓度的10-90倍。在中毒早期，血液中的百草枯与血运丰富的器官如肝、肾、心脏中的百草枯存在快速的交换达到平衡，而在随后的较长时间内与肺组织中百草枯存在缓慢的交换平衡。诊断共识①确切的百草枯接触史（达到有害的量）②百草枯中毒的临床表现③血、尿百草枯含量测定疑似诊断:②临床诊断①＋②或①临床确诊①＋②＋③;①＋③;②＋③。诊断共识•建议名称定为急性百草枯中毒•途径+急性百草枯中毒诊断共识之注意事项•随着时间推移，血尿百草枯浓度逐渐减低甚至目前方法难以测出，多数服毒患者服毒后5-7天目前气相色谱、液相方法不能测出。•儿童及幼儿毒物接触史常不明确，漏诊、误诊并不少见。•百草枯接触史不明时诊断困难，特别是难以早期做出诊断，影响预后。诊断分级的建议•对于中毒进行分级，以指导治疗，判断预后。•百草枯中毒缺乏特效治疗，至今尚没有成熟的病情分级标准，在临床中往往对各种程度患者不加以区分地将所有可能有效的方法全部应用，并用到临床最大量甚至超大量，极有可能造成过度治疗，加重患者病情及经济负担。分级标准的参考共识（一）轻型•摄入百草枯的量＜20毫克/kg体重（二）中到重型•摄入百草枯的量＞20毫克/kg体重（三）暴发型•摄入百草枯的量＞40毫克/kg体重服毒量的评估通常诉一口的量在20-30ml，已达到致死量，声称虽进口未咽下者需按中毒处理，并检测血尿含量，事实是不少此类患者血中仍可检测到高浓度的百草枯。一旦明确为百草枯口服中毒即应遵从下列规范(一)治疗措施1．洗胃与导泻口服百草枯中毒不是催吐的禁忌，不具备洗胃条件时仍不失为排毒措施。就诊于急诊室或急诊科10分钟内开始洗胃，洗胃液可以为清水或2%碳酸氢钠溶液，洗胃液一般不少于5L，直到无色无味。上消化道出血不是洗胃禁忌，可用8%mg正肾盐水洗胃。1．洗胃与导泻洗胃完毕应胃管内注入15%漂白土溶液300-500ml或活性碳100g(或2g/kg)，拔胃管后仍然频服漂白土，以清除口腔食道的毒物，24小时漂白土溶液可用1000ml，同时在洗胃完毕后给予胃动力药，如吗丁啉、莫沙必利等，其它泻剂如20%甘露醇250ml或硫酸镁60g同时应用，也可应用中药泻剂以上措施应在半小时内完成。2．血液净化灌流2小时+透析4小时(2:2:2:2或3:2:2:1)血液（全血）灌流摘自《2010版血液净化标准操作规程》•清除范围：中大分子脂溶性物质血液灌流（HP）健帆灌流器血液灌流指征1.急性药物、毒素中毒，特别是无特效解毒剂的中毒2.服药剂量超过了自身清除能力的30%3.药物或毒物的血浓度已达致死剂量或虽未达到，但估计会继续吸收4.摄入未知成分和数量的药物或毒物血液灌流指征5.中毒患者患有肝病或肾病，估计有解毒或排泄功能障碍6.药物、毒物对机体内环境有严重影响或有明显延迟效应7.血液净化清除率高于内源性清除者。可被血液灌流清除的毒物种类药物或毒物巴比妥类巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥、异戊巴比妥、庚巴比妥、司可巴比妥镇静催眠类导眠能、眠尔通、安眠酮、水合氯醛、鸦片类、苯海拉明、海洛因、甲普龙、苯妥英钠、奋乃静、安坦、安定、利眠灵、氯丙嗪、泰尔登、非那根抗抑郁药丙咪嗪、氯丙咪嗪等醇类甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇止痛药阿司匹林、水杨酸盐、甲基水杨酸、非那西丁抗生素青霉素、链霉素、四环素、卡那霉素、庆大霉素、氨苄青霉素、新霉素、万古霉素、磺胺类药物、氯霉素、多粘霉素、异烟肼、呋喃妥因、奎宁心血管药物洋地黄毒甙、地高辛、奎尼丁其他药物阿托品、酚类、氯喹、甲状腺素、类吗啡肽、硫氢酸盐、枸橼酸钾、四氯化碳、麦角胺、环磷酸胺、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、樟脑、三氯乙烯卤化物溴化物、氯化物、碘化物、氟化物体内毒素氨、尿酸、胆红素、乳酸、胱氨酸、内毒素农药乐果、对硫鳞、含氯杀虫剂金属砷、铜、钙、铅、汞等植物毒素白瓢蕈素、瓢蕈素、木通、蘑菇中毒、乌头生物毒素鱼胆、河豚、蛇毒、蜂毒、蝎毒2．血液净化•树脂与活性炭？•HA230或HA330?活性炭与合成树脂比较活性炭HA树脂比表面积1000m2/g数百-1500m2/g孔径大小不一可调节,一般在13-15nm之间吸附谱广泛相对特异性吸附强度相对小大机械强度颗粒易脱落好主要吸附无选择性相对特异选择性物质各种分子量500-50000道尔顿主要适应症药物中毒药物中毒、重型肝炎、尿毒症生物相容性差好HA树脂的结构及吸附原理均孔樹脂結構的電鏡照片其本质为苯乙烯二乙烯苯共聚而成，在合成过程中通过控制反应的相关因素，使其具有“量体裁衣”特点HA树脂吸附示意图HA230与HA330对比HA230树脂血液灌流器HA330树脂血液灌流器适用于各类毒物药物中毒，尤其是对脂溶性、含苯环的毒物清除效果佳。通常采用单纯全血灌流即可。适用于各类重症疾病，如急性坏死性胰腺炎、脓毒血症、SIRS、MODS以及重度中毒（如百草枯、毒鼠强中毒），可显著降低炎症级联反应，提高危重症患者的救治成功率。通常会联合其他血液净化方式。2．血液净化尽早开始，应于就诊后不迟2小时开始，间断反复进行，最好血液灌流加透析持续床旁血滤(CRRT)未显示有更多优势，不主张作为首选。3．免疫抑制剂一旦口服达致死量(1g)即应开始肾上腺皮质激素尽早应用，可早期冲击。环磷酰胺：可以做为选择，肺部出现局限性病变是应用指征，而弥漫性病变出现治疗无效。免疫抑制剂的应用方法尚在探讨之中。4．其它抗氧化剂及抗纤维化药物VitC，银杏叶提取物，褪黑素，丹参，缓慢静点甘露醇、706代血浆等在动物实验中证明了抗过氧化损伤作用，理论上有效，可以应用。4．其它抗氧化剂及抗纤维化药物•通常舒血宁30-50ml/天，VitC5-10g/天，20%甘露醇250ml缓慢静点，1-2次/天，以上均为静点。•褪黑素口服6粒2/日，中午、晚上服用。•其它药物也可试用：心得安10mg3/日，VitE0.13/日•防治激素的副作用，可以口服多糖钙片，如迪巧等。5．抗生素由于百草枯的多部位损伤，可以应用抗生素防治感染，推荐应用不造成肾毒性抗生素，大环内酯类如阿奇霉素对防治肺纤维化可能有益处，可以应用，通常0.5ivgtt1/日×5天，以后可以预防性应用副作用小的抗生素，如青霉素类。一旦有感染的确切证据，即应针对性地应用强力抗生素。(二)监测措施•评估病情•判断预后•指导治疗患者就诊时立即给予抽血送检百草枯浓度，以后每日测尿百草枯半定量，晨起尿检，每日一次，直到阴性。同时抽血查血常规，肝肾功能，胸片(或肺CT)，心肌酶，尿常规，胸部X线应在就诊后12小时内完成，不能迟于中毒后24小时，以后每三天监测一次，必要时随时监测，如吸收好转，一直康复顺利，可7天复查一次。如血浓度3天时测定已无百草枯，可停止检测。提示预后不良指标•空腹服毒•服毒量大•洗胃晚，＞2小时•血中浓度大，＞1.8mg%(改良气相色谱）•WBC上升早/数值大•心肝肾功能损伤出现早•肺中病变出现早，发展快(三)告知义务1.告知家属百草枯的危害及病情进展规律，目前的治疗现状和不良预后，在14天内不出现肺部病变约80%存活，个别患者在50天内均可出现不可逆的肺纤维化。2.用药的副反应：如肾上腺皮质激素，环磷酰胺的选择必要性及副作用，并签字。临床存活病例一病例摘要•患者王某，男性，17岁•主因口服百草枯60毫升4小时•毒检：百草枯1.64mg%•主要症状：咽痛，无胸闷病例摘要•血常规：WBC9.1×109，N%80.3%，HGB138g/L，PLT212×109•生化全项：ALT33U/L，AST20U/L，BUN5.9mmol/L，Crea76.2μmol/L，CK151U/L，CKMB19.4U/L服毒后当天肺CT未见异常诊疗经过•入院后按规范给予：•甲强龙80mg入壶q6h•环磷酰胺0.6静点qd•等服毒后第3天肺CT左肺下叶背段及右肺中叶条索状及小斑片状高密度影服毒后第6天肺CT右肺尖及两肺下叶周边部多发小条片状磨玻璃样密度影服毒后第8天肺CT两肺近胸膜下多发磨玻璃样高密度影，较前范围扩大服毒后第8天肺CT两肺近胸膜下多发磨玻璃样高密度影，较前范围扩大诊疗经过－服毒后第11天•除咽痛外，出现胸闷、气短•血常规：WBC6.0×109，N%86.5%，HGB110g/L，PLT404×109•生化全项：ALT162U/L，AST43U/L，BUN4.1mmol/L，Crea77.6μmol/L，CK187U/L，CKMB12.8U/L服毒后第11天肺CT两肺病变范围扩大，左侧胸腔积液伴部分左肺下叶不张服毒后第11天肺CT两肺病变范围扩大，左侧胸腔积液伴部分左肺下叶不张服毒后第17天肺CT两肺胸膜病变范围略有增加，左下肺病灶明显吸收好转服毒后第17天肺CT两肺胸膜病变范围略有增加，左下肺病灶明显吸收好转诊疗经过－服毒后第23天•无胸闷、气短•血常规：WBC5.8×109，N%87.9%，HGB106g/L，PLT184×109•生化全项：ALT233U/L，AST25U/L，BUN4.8mmol/L，Crea59.8μmol/L，CK97U/L，CKMB11.4U/L服毒后第23天肺CT两肺病变范围较前无明显变化服毒后第23天肺CT两肺病变范围较前无明显变化诊疗经过•逐渐减少甲强龙及环磷酰胺用量•ALT曾一度上升到590U/L，后逐渐恢复•肾功能一直正常•共治疗31天好转出院•甲强龙总计应用8960mg•环磷酰胺总计应用5.6g复查－服毒后第38天•无胸闷气短•血常规：WBC4.3×109，N%76.2%，HGB111/L，PLT146×109•生化全项：ALT34U/L，AST82U/L，BUN6.7mmol/L，Crea71.8μmol/L，CK38U/L，CKMB8.2U/L服毒后第38天肺CT两肺外围仍可见条索状、斑片状高密度影；两侧胸膜及叶间胸膜局限性增厚小结百草枯中毒目前很多地方仍采用单纯内科治疗，救治成功率低。随着血液