口服调节血糖药物的临床应用

我国糖尿病患病率增长迅猛兰州会议标准WHO1985WHO1985WHO1999**城市糖尿病患病率（%）CDS.中国2型糖尿病防治指南,2007:1.NEngJMed2010,362(12):1090.WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）6.17.8空腹血糖受损（IFG）*6.1-7.07.8糖耐量减低（IGT）*7.07.8-11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）糖代谢的分类和标准糖尿病分型1型糖尿病机理：β细胞破坏，引起胰岛素绝对不足比例：约占DM的5％~10%亚型：自身免疫介导1型糖尿病经典1型糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病特发性1型糖尿病少见2型糖尿病糖尿病分型胰岛素抵抗为主胰岛素分泌不足为主其他特殊类型糖尿病糖尿病分型遗传性β细胞功能缺陷：MODY,线粒体糖尿病遗传性胰岛素作用缺陷：A型胰岛素抵抗，妖精貌综合症，脂肪萎缩性糖尿病等胰腺外分泌病变：炎症，肿瘤，手术及外伤，囊性纤维化，纤维钙化，血色病内分泌疾病：肢端肥大症，Cushing综合症，胰高糖素瘤，嗜铬细胞瘤，甲亢，醛固酮瘤糖尿病分型其他特殊类型糖尿病药物或化学品：烟酸，糖皮质激素，甲状腺激素噻嗪类利尿剂，β-肾上腺能拮抗剂，苯妥英钠，干扰素，二氮嗪等感染：先天性风疹、巨细胞病毒等免疫介导的罕见疾病僵人综合症，抗胰岛素受体抗体等某些遗传疾病：Down综合征、Turner综合征、Klinefelter综合征、Wolfram综合征舞蹈病，强直性肌营养不良,卟啉病等妊娠糖尿病糖尿病分型妊娠期间初次发现的任何程度的糖耐量异常。分娩后六周重新复查：糖尿病正常血糖空腹血糖损害糖耐量异常1型及2型糖尿病的鉴别要点1型糖尿病2型糖尿病起病年龄多在30岁前多在40岁以后起病情况急缓慢“三多一少”症状典型明显轻酮症酸中毒倾向有无体型正常或消瘦肥胖糖尿病家族史常无常有诊断与鉴别诊断1型糖尿病2型糖尿病胰岛素、C肽水平低正常或增高ICA，IAA，GAD65抗体阳性阴性胰岛素治疗敏感、必须不敏感口服降糖药物治疗无效有效1型及2型糖尿病的鉴别要点诊断与鉴别诊断中国2型糖尿病的控制目标目标值血糖（mmol/L）*空腹3.9–7.2mmol/l非空腹≤10.0mmol/lHbA1c（%）7.0血压（mmHg）130/80HDL-C（mmol/l）男性1.0(40mg/dl）女性1.3(50mg/dl）TG（mmol/l）1.7(150mg/dl）LDL-C（mmol/l）未合并冠心病2.6合并冠心病1.8BMI，(kg/m2）24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性2.5（22mg/g）女性3.5（31mg/g）尿白蛋白排泄率20μg/min（30mg/d）主动有氧活动（分钟/周）≥150*毛细血管血糖2型糖尿病治疗路径图口服降糖药物高血糖的药物治疗多基于2型糖尿病的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药物根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂（磺脲类、格列奈类、DPP-VI抑制剂）非促胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮类、α-糖苷酶抑制剂）。KobayashiM.DiabetesObesMetab1999;1(Suppl1):S32–S40.口服降糖药物的作用位点葡萄糖胰岛素III脂肪组织肝脏胰腺肌肉肠碳水化合物胃-糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂双胍类噻唑烷二酮类药物口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂口服降糖药的类型磺脲类第一代：氯磺丙脲甲苯磺丁脲（D-860)第二代：格列苯脲：优降糖格列吡嗪：美吡达、瑞易宁（控释片）、唐贝克（缓释胶囊）格列齐特：达美康、达美康缓释片格列喹酮：糖适平格列波脲第三代：格列美脲：亚莫利、迪北磺脲类促泌剂β细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中ATPADP丙酮酸电压门控钙通道Ca++Ca++GGGGGG葡萄糖转运子GGGGGGGGGGGK+通道K+NXK+通道阻断──细胞膜建立极性SRK+氯磺丙脲（Chlorpropamide）为第一代磺脲类降糖药作用缓慢而持久，半衰期长代谢产物由肾脏排出，代谢产物比母药作用更强可发生严重低血糖及夜间低血糖其他副作用为水潴留伴低钠血症和酒精诱发的面部潮红剂量：每日一次，100～500mgJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列本脲（Glibenclamide)为第二代磺脲类的第一个品种。半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放，持续作用时间长。降糖效果与其他磺脲类药物相当。从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。有胃肠道反应。严重低血糖发生率高。可使体重中度增加。对不同KATP通道相对缺乏特异性。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列齐特（Gliclazide，达美康®）为中效磺脲类降糖类药在血中持续作用时间可达10-15小时对大多数患者，一日服用2次即可选择性与磺脲类受体1结合朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列吡嗪（Glipizide，美吡达®）吸收迅速、生物利用完全，为速效、短效制剂。降糖效果等同于格列本脲。应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:717格列喹酮（Gliquidone，糖适平®）迅速吸收。口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。主要由肝脏代谢。对轻度肾功能损害患者可考虑应用。朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:194.格列美脲（Glimepiride，亚莫利®）对β细胞KATP通道的选择性较高。口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。每日一次给药，剂量范围1～8mg。低血糖发生率低于格列本脲。Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718*VanderWalPS,etal.DiabetMed1997;14:556-563磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖—老年人慎用，个体差异较大体重增加（高胰岛素血症）5%的胃肠道反应皮肤瘙痒、斑丘疹少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等过敏反应：磺胺交叉过敏朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:195.磺脲类药物的失效原发性失效:指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，此时可加用双胍类降糖药联合使用，必要时与胰岛素合用。继发性失效：指开始用磺脲类药物治疗时有明显的效果，但经过1段时间（1个月或1年以上）后疗效逐渐减弱，最终因血糖过高而被迫加用或改用胰岛素治疗。口服降糖药继发失效的原因目前尚未完全阐明。口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂胰岛素促泌剂药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙®）口服后迅速吸收，15min起效，45～50分钟达峰值，半衰期1小时左右，3～4小时后作用基本消失。模拟胰岛素的生理性分泌进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小主要通过肝脏代谢，形成无降糖作用的产物由胆汁排出老年及肾功能不全患者可以安全使用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:718-719口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂双胍类药物作用机制胰岛素分泌减少减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物种类二甲双胍苯乙双胍作用机理尚未完全阐明，包括减少肝脏葡萄糖的输出促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化减少小肠葡萄糖的吸收不刺激胰岛素分泌Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721苯乙双胍（phenformin，降糖灵）欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者每日剂量不超过75mg为宜。对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及升高HDL胆固醇不增加体重，可伴有体重降低二甲双胍Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721双胍类药物不良反应消化道反应金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸性酸中毒多发于老年人,缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意,服用苯乙双胍的患者相对多见长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素B12吸收不良Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:722二甲双胍的禁忌症肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性≥1.5mg/dl和女性≥1.4mg/dl需要药物治疗的充血性心力衰竭患者年龄≥80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用肝脏疾患长期酗酒者脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病静脉注射造影剂期间Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:723双胍类药物－总结由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平，不增加体重，临床适用于肥胖患者乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双胍在治疗剂量使用时少见单独使用不会引起低血糖二甲双胍剂量二甲双胍:常用剂量1.5-2.0g/day二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day最大剂量2g/dayJoslin’sDiabetesMellitus.2007;41:721口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖伏格列波糖米格列醇α-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖特点抑制α-糖苷酶，延缓单糖吸收减轻餐后高血糖单独应用不引起低血糖不增加体重α-糖苷酶抑制剂的临床应用Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728注意：1.进餐时服药2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量阿卡波糖的不良反应主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻个别患者出现黄疸Joslin’sDiabetesMellitus.2007;41:728有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等）肝、肾功能损害者妊娠期和哺乳期对此药呈过敏反应者18岁以下糖尿病患者慎用严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用朱禧星.现代糖尿病学.上海：复旦大学出版社，2000.7:200.a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症口服降糖药分类磺脲类促泌剂非磺脲类促泌剂-格列奈类双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类DPP_4抑制剂噻唑烷二酮类Rosiglitazone（罗格列酮）Pioglitazone（吡格列酮）噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活PPARγ(过氧化物酶增殖体激活受体γ)增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组织的合成不起作用增加外周组织对胰岛素的敏感性增加肝脏的胰岛素敏感性Joslin’sD