抗生素PKPD理论入门必读

PK/PD在合理使用抗生素中的意义河北省涿州市医院张占强应用背景来自细菌的挑战－－耐药不断增加！产生原因：1.发达国家无效抗生素的使用2.发展中国家小剂量的使用抗生素™用药指导的意义经验性用药–临床针对性更强™WHOWARNINGReutersHealthInformationSept.12,2001PK/PD的推广意义更准确地反映抗菌药物的作用时间过程；根据PK/PD原理给药，提高清除病原菌，改善临床治疗效果；减少细菌耐药性的产生。●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分。●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一。药动学/药效学（PK/PD）理论抗菌药物、人体、和致病菌的关系•抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学(PD)是决定三要素的重要依据•PK/PD是将药动学与体外药效学的参数综合，反映致病菌-人体-药物三者之间的相互关系，现根据抗菌药物的PK/PD制定抗菌药物的临床用药，从而优化药物应用方案，促进抗菌药物的合理使用PK/PD定义pk,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。.pd即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系优化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度病原菌药物结果药动学（ADME）药效学体外药效MICPK/PD抗生素的临床疗效药物进入体内药代动力学药效动力学抗菌效果吸收分布代谢排泄MIC/MBC时间/浓度依赖杀菌模式抗生素的后效应细菌计数：细菌清除率临床疗效：临床症状、体征、WBC病死率：药代动力学(PK)Cmax(血药峰浓度)Cmin(血药谷浓度)AUC24h(药时曲线下面积)T1/2(半衰期)V(分布容积)CL(清除率)药效学(PD)•MIC(最低抑菌浓度)•MBC(最低杀菌浓度)•PAE(抗生素后效应)•MPC(防耐药突变浓度)关于PK/PD—参数0AUC:MICTMICCmax:MIC药物浓度时间(h)MIC时间依赖性%TMIC浓度依赖性PK/PDPK（pharmacokinetics)：药物代谢动力学：是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。是机体对药物的处理过程。ConcentimePKPD（pharmacodynamics)药物效应动力学：是研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果，研究药物对机体内致病菌的作用。PK/PDConcenEffectPDPK/PDConcenConcentimeEffecttimeEffectPKPDPK/PD如何建立优化治疗的PK/PD目标？1.MoutonJW,etal.Standardizationofpharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)terminologyforanti-infectivedrugs:anupdate.JAntimicrobChemother2005;55:601-7.2.Asín-PrietoE,etal.Applicationsofthepharmacokinetic/pharmacodynamic(PK/PD)analysisofantimicrobialagents.JInfectChemother.2015;21(5):319-329.3.张波,等.蒙特卡罗模拟在抗生素药动学和药效学中的应用.中国药学杂志.2008;43(4):241-244.时间依赖性：杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关浓度依赖性：药物浓度愈高，杀菌作用愈强时间依赖性且抗生素后效应(PAE)较长13PK/PD指数(如,AUC/MIC)疗效2依据抗菌素抗菌作用与其药物浓度或时间的相关性，将抗菌素分为三类•浓度依赖性抗菌药物•时间依赖性抗菌药物•时间依赖性且抗菌作用时间较长的抗菌药物抗菌药物PK/PD分类抗菌药物PK/PD分类浓度依赖性抗生素对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即血药峰浓度越高，清除致病菌的作用越强。这类可以通过提高血药峰浓度来提高临床疗效。但在这类药物中对于治疗窗比较狭窄的抗生素如氨基糖苷类的药物，应注意在治疗中不能使药物浓度超过最低毒性剂量。timeEffectPK/PD抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素药效动力学参数最小抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）是指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的时间过程血药浓度与疗效及毒性关系血药浓度0时间最高安全浓度最小有效浓度∞毒性作用治疗作用无效作用抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE)指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应。即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistenteffect）抗生素后效应(Postantibioticeffect,PAE)对G+菌，所有抗生素都有PAE.对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长抗菌素后白细胞活性增强效应（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现为PAE延长（体内和体外）。有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素，这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮类常可使PAE延长一倍（对G-菌）防突变浓度（MPC）与耐药问题Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutantpreventionconcentration,MPC）的概念：即能防止耐药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。MPC：即在接种菌量1010CFU/ml琼脂平板上作药敏试验，不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗（mutantselectionwindow,MSW）耐药菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出现既然敏感菌()能被某浓度（MIC）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌()所必需的浓度…那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？MPC(防突变浓度)-既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度-能防止突变发生的浓度-耐药菌的MICBaquero&Negri.BioEssays1997;19:731-6DrlicaK.ASMNews2001;67:27-33Cantónetal.InterJAntimicrobChemother2006(inpress)Concentration(µg/ml)Timepostadministration(h)CmaxMPCTmaxMIC选择窗MICMPC(MICofmutants)ResistantmutantSusceptiblebacteria防突变浓度(MPC)18-24h培养(≥3x108UFC/ml)离心浓缩≥1010CFU/ml0.5µg/ml1µg/ml2µg/ml4µg/ml8µg/ml16µg/ml200µl0.5µg/ml1µg/ml2µg/ml4µg/ml8µg/ml16µg/ml24-48h35-37ºMPC药物的防突变浓度——selectionindex,SISI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力越强。根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW,从而减少耐药菌的产生。药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE（mg/L）时间（h）依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、daptomycin、甲硝唑多数β-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC主要参数TMICAUCMIC主要参数TMIC,,PAET1/2AUC/MIC浓度依赖性这类抗生素的PD参数为TMIC，其超越MIC或MBC的时程。本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE，浓度降至MIC细菌恢复生长。TMIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不降低疗效。碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔，采取1-2次/日的给药方案-内酰胺类PD特性与给药方案基本属时间依赖性，但差异较大，难用一类参数描述。红霉素为抑菌剂，对链球菌具有杀菌作用，在小鼠股部感染模型证明与-内酰胺类相似符合TMIC,TMIC%期望值为40-50%,应多次给药。克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用，它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。PD模型为AUC24/MIC，期望值应大于30，只需一次/日给药。大环内酯类的PD特性与给药方案氨基糖苷类的PD特性与给药方案•氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高杀菌作用越强。•持续长久的药效及PAE及PALE•PK/PD评价参数为Cmax/MIC,对常见细菌的期望值应在8-10以上。•PAE也具有浓度依赖性•建议一日单次足量给药：耳、肾细胞对该类药物的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静滴时，尽管Cmax相对低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质摄取，易造成蓄积中毒氟喹诺酮类的PD特性与给药方案•浓度依赖性抗生素，PAE较长。•PK/PD评价参数为AUC0-24/MIC和Cmax/MIC，AUC0-24/MIC期望值必须100-125,Cmax/MIC一般要求8•毒性作用呈浓度依赖性，日剂量单次应用争议较大。FDA通过左氧、莫西、加替、环丙沙星申请。%TMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素35－40%60－70%碳青霉烯类20-30%40-50%CHINET临床分离细菌的分布--“阴盛阳衰”革兰阴性菌分离率70%70.370.272.67371.971.571.67169.565.768.266.929.729.827.42728.1