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二甲双胍:金标准庆祝临床应用50年二甲双胍历史和传承Slide3山羊豆:双胍早期研究的灵感山羊豆山羊芸香,西班牙三叶草,紫蕙槐,意大利艾鼬,法国紫丁香和教授杂草BaileyCJetal.PractDiabetesInt2004;21:115-7HaddenDR.JRCollPhysiciansEdinb2005;35:258-60PadfieldCJ.GuysHospRep1964;113:45-54Slide4山羊豆碱和二甲双胍的化学结构NH2–C–NH–CH2–CH–CNH–CH3CH3NH2–C–NH–C–NNHNHCH3CH3山羊豆碱二甲双胍Slide5人类应用山羊豆碱的早期数据051015051015202530糖尿病(非高脂肪餐)糖尿病(高脂肪餐)非糖尿病服药后时间(小时)血糖(mmol/L)MullerH,ReinweinH.ArchExpPathPharmacol1927;125:212-28Slide6二甲双胍近期的历史首次应用于T2DM19571960证实改善胰岛素作用证实‘抗高血糖’非‘致低血糖’作用1980s1995进入美国心血管保护作用(UKPDS34)19982002首次证实具有预防2型糖尿病发病的潜在作用(DPP)Glucophage®monograph;IDF()NathanDMetal.Diabetologia2006;49:1711-21AlbertiKGetal.DiabetMed2007;24:451-63NathanDMetal.DiabetesCare2007;30:753-9多个治疗指南支持二甲双胍作为2型糖尿病和前糖尿病的基础治疗药物(IDF,ADA/EASD)2005–07IDF:InternationalDiabetesFederation;ADA:AmericanDiabetesAssociation;EASD:EuropeanAssociationfortheStudyofDiabetesSlide7最早发表的二甲双胍治疗糖尿病临床观察最早的人体试验正在进行。这个药物的耐受性非常好,同时对各型糖尿病的血糖控制有效。但在糖尿病治疗中,二甲双胍是否能占有一席之地,现在说来为时尚早。Lespremiersessaissurl'hommesontencours.Leproduitestremarquablementbientoléréetsonactivitésurlesucresanguinaétéretrouvéechezlesdiabétiquesdetoustypes.IlestencoretroptôtpoursavoirsilaNNDGaurasaplacedansletraitementdudiabète.SterneJ.MarocMed1957;36:1295-6Slide8二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(1)血糖(mmol/L)JeanSterne医生治疗的四名糖尿病人SterneJ.Therapie1959;14:625-30Slide9010203040506011–55–1010%Patients糖尿病病程(y)干预成功:定义为未接受胰岛素治疗的患者尿糖完全转为阴性,或胰岛素治疗的患者完全改用二甲双胍后不再出现尿糖。干预部分成功被定义为尿糖减少到10g/天,或胰岛素的用量减少干预成功部分成功干预失败AzeradE,LubetzkiJ.PresseMed1959;67:765-7二甲双胍治疗糖尿病的早期临床经验(2)N=88Slide10二甲双胍节省胰岛素的最早证据0123456036912151805101520253003691215二甲双胍500mg片/日()胰岛素剂量U/日()血糖(mmol/L)二甲双胍剂量血糖水平胰岛素剂量治疗天数SterneJ.Therapie1959;14:625-30胰岛素治疗的2型糖尿病人Slide11二甲双胍抗高血糖作用的早期证据二甲双胍3000mg最大平均变化–2.3mmol/L(21%)服药后时间(小时)正常血糖范围(4–6.1mmol/L)0246810121401234血糖控制不佳糖尿病组(n=15)血糖良好控制糖尿病组(n=7)非糖尿病组(n=10)RambertPetal.LaMedecinenFrance1961;September:29–37RambertPetal.SemainedesHôpitaux1961;37:247-54二甲双胍化学与药代动力学Slide13二甲双胍的立体物理特性NH2–C–NH–C–NNHNH2CH3CH3Metformin二甲双胍NH2–C–NH–C–NNH2NHHPhenformin苯乙双胍++PrugnardEetal.HandbookofExperimentalPharmacology(1996).Slide14二甲双胍和苯乙双胍的分子和生化差异二甲双胍苯乙双胍亲脂性亲水亲脂膜结合低亲和力表面结合高亲和力内部结合清除快速,可预测较慢,不可预测对氧化磷酸化的影响无降低对血浆乳酸的影响极小改变显著增加BaileyCJ,TurnerRC.NewEnglJMed1996;334:574-9.;CusiKetal.JClinEndocrinolMetab1996;81:4059-67;LeverveXMetal.DiabetesMetab2003;29(4Pt2):6S88-94;BosisioEetal.Diabetes.1981;30:644-9;PrugnardE,NoelM.HandbookofExperimentalPharmacology,1996,p263-8and287-304;WiernspergerNF.DiabetesMetab1999;25:110-27Slide15二甲双胍口服的药代动力学吸收Tmax2.5ht½1.5–4.9h绝对生物利用度50–60%峰值血浆浓度通常1mg/mL(6mM)分布蛋白结合不结合分布容积63–276L代谢无显著代谢排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage®)Slide16二甲双胍的组织分布WilcockC,BaileyCJ.Xenobiotica1994;24:49-57.白色脂肪肌肉肝脏空肠回肠10-310-410-510-6组织二甲双胍浓度(nmol/kg)服后2h服后8h服后24h小鼠二甲双胍50mg/kg口服二甲双胍抗高血糖作用作用机制Slide18二甲双胍针对2型糖尿病病理生理中的主要内分泌缺陷高血糖肝脏肌肉二甲双胍减少肝糖产生增加葡萄糖摄取减少脂解作用增加脂肪二甲双胍增加二甲双胍减少Slide19051520010203040全身葡萄糖利用率葡萄糖有氧代谢葡萄糖无氧代谢mmol/kg/minmg/kg/minmg/kg/minGianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35**p0.05vs.placebo治疗前安慰剂或二甲双胍治疗1月后PlacMetPlacMet0515202510*PlacMet二甲双胍对胰岛素敏感性的影响Slide20二甲双胍抗高血糖机制的安慰剂对照研究HbA1Cp0.01肝糖输出p0.02胰岛素介导的葡萄糖摄取p0.05葡萄糖无氧利用p0.0502468100123012340.00.51.01.52.0安慰剂二甲双胍(mg/kg/min)(%)(mg/kg/min)(mg/kg/min)12周治疗JohnsonABetal.Metabolism1993;42:1217-22Slide21二甲双胍对肝脏葡萄糖产生的影响HundalRSetal.Diabetes2000;49:2063-9mmol/m2/minp=0.0009p=0.0002Slide22不同胰岛素水平时二甲双胍对葡萄糖糖利用的影响胰岛素输注率(mU/kg):00.83.2血浆葡萄糖(mmol/L):二甲双胍:8.85.25.3安慰剂:9.9*5.55.2胰岛素介导的葡萄糖利用(mg/m2/min)安慰剂二甲双胍*0100200300400Hother-NielsenOetal.ActaEndocrinol(Copenh)1989;120:257-65*p0.01Slide23二甲双胍对葡萄糖清除率的影响空腹血糖胰岛素敏感性安慰剂二甲双胍基线值HbA1C葡萄糖平均清除率p0.0001p=0.03p=0.003p=0.036024681012024681012140102030405060700.00.51.01.52.02.53.03.5mL/kg/min%mmol/L%NagiDKetal.DiabetesCare1993;16:621-9Slide24二甲双胍刺激肠道葡萄糖利用的实验证据0.00.51.01.52.02.5肠粘膜肌肉其他组织葡萄糖利用率(二甲双胍/对照)aa静脉葡萄糖耐量试验时,二甲双胍和对照小鼠不同组织器官2-脱氧葡萄糖累积均值比值;p值:二甲双胍与对照对比。NS:无显著性p0.05p0.05p0.05p=NSBaileyCJetal.BrJPharmacol1994;112:671-5Slide25二甲双胍通过有机阳离子转运蛋白1(OCT1)进入细胞OCT1+/+(100%)OCT1+/–OCT1–/–OCT1+/++奎尼丁%OCT1+/+细胞摄取的二甲双胍-4-3-2-101OCT1+/+OCT1–/–p=0.012培养肝细胞摄取二甲双胍二甲双胍对小鼠血浆葡萄糖的影响D血浆葡萄糖(mmol/L)生理盐水二甲双胍均值比较ShuYetal.JClinInvest2007;117:1422-31020406080100Slide26二甲双胍激活AMP活化蛋白激酶(AMPK)运动缺氧/缺血AMP:ATP比值AMP结合到AMPKLKB1介导172位苏氨酸残基磷酸化能量消耗能量储存AMPK活化Thr-172AMPK(失活)Thr-172AMPK(活化)AMPPLKB1LongYCetal.JClinInvest2006;116:1776-83HardieDGetal.JCellSci2004;117:5479-87BoothFWetal.ProcNutrSoc2004;63:199-203Slide27二甲双胍活化2型糖尿病人骨骼肌AMPK指标二甲双胍治疗后改变AMPKa2活性80%*AMPKThr-172磷酸化80%*乙酰辅酶A羧化酶活性a28%*肌糖原含量37%*葡萄糖输注率b18%*全身葡萄糖利用b21%**p0.05vs.基线;aP从图表上估计的百分率改变;b高胰岛素正糖钳夹期间的数据MusiNetal.Diabetes2002;51:2074-81Slide28二甲双胍与脂肪酸代谢0.00.20.40.6安慰剂二甲双胍治疗前治疗后0.02.04.06.0安慰剂二甲双胍血浆FFA(mmol/L)血浆FFA转换率(mmol/kg/min)***p0.05RiccioAetal.DiabeteMetab1991;17:180-4GianarelliRetal.DiabetesMetab2003;29:6S28-35Slide29二甲双胍抗高血糖机制小结(1)机制证据a注释肝脏葡萄糖输出*****二甲双胍主要的抗高血糖机制外周葡萄糖利用****经常观察到,可能临床上显著脂肪细胞脂解作用***临床上观察到,但相对次要的机制肠道葡萄糖吸收*实验证据提示有一定作用b-细胞功能*****长期数据(UKPDS)不支持对b-细胞功能有显著直接作用a*仅有实验证据;*****强烈临床证据Slide30二甲双胍抗高血糖机制小结(2)葡萄糖膜流动性胰岛素受体激酶级联葡萄糖转运子募集/活化葡萄糖毒性脂毒性细胞内葡萄糖代谢AMPK途径激活作用于线粒体YangJ,HolmanGD.Endocrinolo
本文标题:二甲双胍50年
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