血脂治疗新进展(赵水平)

血脂治疗新进展赵水平中南大学湘雅二医院Lancet2012：5岁男孩死于AMI2012AHA正式倡议：初级预防Primordialprevention：儿童应进行血脂普查NHLBI推荐儿童全面普查血脂•Anexpertpanelisrecommendingthatallchildren,regardlessoffamilyhistory,undergouniversalscreeningforelevatedcholesterollevels.•所有儿童，无论是否有疾病家族史，均应接受全面的胆固醇水平检测。9~11岁儿童应接受非高密度脂蛋白胆固醇水平检测，无需空腹或在空腹状态下接受血脂水平检测；超重或有其他危险因素的儿童，应在10岁时接受空腹血糖水平检测。SidneySmithpresentsastatusupdatefromtheNHLBICVguidelines儿童全面普查血脂：支持与反对支持反对强烈推荐儿童全面普查血脂，证据等级B级证据来源于观察性研究、基因自然病史研究、高质量的诊断性研究无随机对照的RCT研究表明，治疗儿童血脂升高，具有长期的心血管获益，也无长期应用的安全性数据经典胆固醇理论的新证据•孟德尔随机研究血脂异常动脉粥样硬化疾病ACC2012报告LoweringLDLearlyinlifehasthepotentialtoreducecoronaryheartdisease：AMendelianRCT孟德尔RCT临床研究方法•研究方法：孟德尔RCT临床研究，在怀孕期间发现9个与降低LDL-C相关的DNA序列的九个单核苷酸多态性（SNPs）或单序列变化。只要含有其中一个变异即分入LDL-C治疗组，作为出生就开始接受降LDL的替代组。•一级终点：CHD，心血管死亡，MI，冠脉重建怀孕期间筛查存在降低LDL的等位基因（相当于出生就接受降低LDL-C治疗其他等位基因长期随访是否具有与降低LDL相关的SNPs）或单序列变化冠心病事件结局早期开始降LDL-C能够更大程度减少冠心病风险•研究结果：所有九个单核苷酸多态性较为一致的每降低LDL-C1mmol/L(38.7mg/dl)就减少了50-60％的冠心病风险。降LDL-C的时间点评估的来源调整为降低每38.7mg/dl(1mmol/L)单位LDL-CSize(N)ORCHD(95%CI)RRR(95%CI)P(差异)生命早期mRCT326,4430.46(0.41-0.52)54%(48-59)p=8.4×10-19生命晚期他汀研究的荟萃分析169,1380.76(0.74-0.78)24%(22-26)生命早期降低LDL-C(OR:0.46)生命晚期降低LDL-C0.44=0.76比较临床益处38.7mg/dl(1mmol/L)116mg/dl(3mmol/L)~55%RRR~55%RRR启示：降低LDL-C的幅度和持续时间都重要！LDL-C每降低1mmol/L，开始于生命早期的持久降低较生命中后期使用他汀所产生的降低能够带来3倍的临床受益，临床血脂的现状强调对高危人群的积极降胆固醇治疗。LDL-C尽可能降至低些。降脂药物应坚持长时间服用。降脂能防治心脑血管病!为什么？•因为动脉粥样硬化是心脑血管病的主要病理基础。•降脂治疗能直接干预动脉粥样硬化，是目前最为有效的措施。“胆固醇馅水饺”:动脉粥样硬化斑块典型形状由平滑肌细胞和胶原构成的“纤维帽”主要由胆固醇构成的“脂质核”泡沫细胞侵入动脉内皮下的单核细胞ASTEROIDStudyNissenSE,etal.JAMA.2006;295(13):1556-65.•病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P0.001）•整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P0.001）ASTROID研究中所使用的瑞舒伐他汀的剂量为40mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册，瑞舒伐他汀在中国的推荐起始剂量为5-10mg，瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症COSMOSStudyTakaymaT,etal.CircJ.2009;73(11):2110-7.自基线变化的百分比(%)斑块体积-5.1%*7.3%*0.8%#管腔体积血管体积*P＜0.0001,#P＝0.4673瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg-10-8-6-4-20246810瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN研究设计1385例患者再随机化LDL-C3.0mmol/L和TG5.65mmol/L患者CAD的临床证据高脂血症左主冠状动脉:管腔直径减少≤50%18–75岁RSV20mgATV40mgRSV40mgATV80mg筛选期2周治疗期104周LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;TG=甘油三酯;CAD=冠心病（coronaryheartdisease）;RSV=瑞舒伐他汀;ATV=阿托伐他汀NichollsSJetal.CurrMedResOpin2011;27;1119–1129.瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症时间加权的脂质水平和hsCRPRSV40mg(n=520)ATV80mg(n=519)PLDL-C(mg/dL)62.6+1.070.2+1.00.01HDL-C(mg/dL)50.4+0.548.6+0.50.01甘油三酯(mg/dL)†120(91,159)110(87,150)0.02LDL-C/HDL-C1.3+0.11.5+0.10.001CRP,mg/L†1.1(0.5,2.4)1.0(0.5,2.0)0.05NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874†中位数瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURNStudy-1.22-0.99-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20.0RSV(40mg)ATV(80mg)斑块体积百分比变化的中位数P0.001*P0.001*P=0.17†(n=520)(n=519)NichollsSJetal.NewEngJ.Med.2011:DOI:10.1056/NEJMoa1110874†组间比较；*与基线比较-6.39-4.42-8.0-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.0RSV(40mg)ATV(80mg)标化TAV变化值(mm3)P0.001*P=0.01*P=0.01†(n=520)(n=519)瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症SATURN研究点评•动脉粥样硬化疾病进展与LDL之间的相关性•以IVUS作为检测手段，以斑块负荷为替代终点的研究对于临床实践的价值他汀类IVUS研究中PAV的变化与所达到LDL-C水平的关系ILLUSTRATE3阿托伐他汀+安慰剂REVERSAL1阿托伐他汀80mgREVERSAL1普伐他汀40mgASTEROID2瑞舒伐他汀40mg1NissenSEetal.JAMA2004;291,1071-802NissenSEetal.JAMA2006;295,1556-653NissenSEetal.NEJM2007;356,1304-164NissenSEetal.TBC进展逆转仅选取了在稳定性冠心病患者中的研究SATURN4阿托伐他汀80mgSATURN4瑞舒伐他汀40mg瑞舒伐他汀40mg未在中国注册瑞舒伐他汀未在中国注册延缓动脉粥样硬化进展适应症治疗后LDL-C(md/L)1008015060现有证据表明•人体内动脉粥样硬化斑块可消退•斑块变化与血浆LDL-C浓度密切相关•他汀通过大幅度降低LDL-C可阻断或逆转斑块发展既往由于检测手段限制，只在动粥晚期病变中检测到大的胆固醇结晶裂隙，（制备标本前胆固醇结晶占据胆固醇结晶裂隙，制备标本过程中由于胆固醇结晶溶解，只留下胆固醇结晶裂隙），因此，既往人们认为胆固醇结晶是动粥病变的晚期改变，对动粥进程影响不大胆固醇结晶裂隙高胆固醇喂养小鼠12周，对小鼠主动脉窦节段分别进行苏木/伊红染色和共聚荧光染色苏木/伊红染色共聚荧光反射镜红色：巨噬细胞蓝色：DNA染色绿色：胆固醇结晶使用共聚荧光技术，高胆固醇饮食2周后，小鼠主动脉窦节段即发现胆固醇结晶，同时有大量巨噬细胞聚集；正常饮食小鼠未发现胆固醇结晶DuewellP,etal.NATURE,2010;464:1357-1362正常饮食高胆固醇饮食12周8周4周2周JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164LDL进入内膜泡沫细胞形成泡沫细胞内形成胆固醇结晶泡沫细胞凋亡，细胞外脂质沉积富含脂质坏死核心的斑块坏死核心形成反复循环不稳定斑块的基础动脉滋养血管液态胆固醇系统触发斑块破裂伴斑块内出血较大脂质核心：结晶条刺破纤维帽导致斑块破裂，同时刺破动脉滋养血管导致斑块内出血较小脂质核心：结晶条刺入纤维帽导致斑块侵蚀JournalofClinicalLipidology(2010)4,156–164YELLOW研究：ReductioninYELlowPlaquebyAggressiveLipidLOWeringTherapyTrialAnnapoornaSKini,PRMoreno,JKovacic,ALimaye,ZAAli,JSweeny,UBaber,RMehran,GDangas,SKSharmaACC.12|Chicago|March2012强化他汀治疗能否减少斑块脂质成分？背景多项大型随机对照研究显示他汀在冠心病初级及二级预防中发挥重要作用1灰度IVUS检查显示他汀对于非闭塞病变可以逆转斑块进展过程2然而，他汀对于较严重狭窄病变（FFR≤0.8)是否能够改善斑块成分或冠脉血流，目前仍不清楚1.4S,WOSCOPS,CARE,LIPID;2.REVERSAL,ASTEROID,PROSPECT,CAMELOT,STRADIVARIUS,SATURN假设：高剂量他汀治疗可以减少闭塞病变斑块内脂质核心单中心、前瞻随机单盲研究择期PCI的较严重狭窄病变患者（在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估，如果FFR≤0.8入选本研究）标准治疗组vs强化他汀治疗组（瑞舒伐他汀40mg/天）非靶血管影像学评估：灰度IVUS、近红外(NIRS)主要终点：采用NIRS检测短期（6-8周）高剂量他汀治疗后，冠脉脂质负荷指数变化lipidcoreburdenindex(LCBI)研究方法近红外光谱分析法(NIRS)DistalProximal冠心病双支或三支病变(n=87)在靶血管PCI治疗后，对非靶血管进行FFR评估FFR≤0.8IVUS,NIRS随机分组标准治疗强化治疗n=43n=44维持原他汀治疗方案瑞舒伐他汀40mg/d双联抗血小板一年双联抗血小板一年随访造影(6-8weeks)FFR,IVUSandNIRS如果FFR≤0.8,植入支架如果FFR0.8药物治疗.核心实验室分析影像学资料试验流程*Optimalmedicaltherapyforallpatients冠脉脂质负荷指数变化lipidcoreburdenindex(LCBI)LCBI变化率ΔLCBIP=0.04P=0.09P=0.05标准强化LesionLCBImLCBI/10mmmLCBI/4mmBaselineLesionLCBI:259Follow-upMax10mmLCBI:511Max4mmLCBI:802LesionLCBI:177Max10mmLCBI:289Max4mmLCBI:474CaseExamplePlaqueArea5.6mm2PlaqueArea5.5mm2FFR:0.78FFR