帕金森病的治疗现状孙圣刚教授

一、PD治疗领域的研究ParkinsonJ.AnEssayonthesharkingpalsy.London:Snerwood,NeelyandJones,1817.Itischaracterizedby“involuntarytremulous”motion,withlessenedmuscularpower,inpartsnotinactionandevenwhensupported,withapropensitytobendthetrunkforward,andtopassfromawalkingtoarunningpace,thesensesandintellectbeinguninjured.（不自主震颤动作伴肌力减弱，部分患者震颤不仅发生在运动时，而静止时也有；躯干前屈，步态越走越快，感觉和智能不受损害）Parkinson未提到僵直和运动缓慢，而强调肌力减退，感觉和智能不受损害一、PD治疗领域的研究1960-1967：三位先驱的杰出贡献CarlssonHornykiewiczCotzias发现DA是脑内的神经递质，提出PD与DA有关PD患者纹状体DA缺失越多，病情越重，首次提出用L-dopa治疗疾病成功引入L-dopa治疗PDJamesPakinson：1817-1967（150年）一、PD治疗领域的研究L-dopa：1967-2009（43年）L-dopa在PD中的治疗地位：No.1评价其它疗法的标准所有PD患者最终都要选择L-dopa治疗一、PD治疗领域的研究L-dopa应用中存在的问题：随着病情加重，左旋多巴反应变差一、PD治疗领域的研究L-dopa应用中存在的问题：对跌倒、痴呆、姿势障碍无作用：无论如何改进方法或增加添加剂，均不能克服此缺点L-dopa：患者受益，但未完全正常出现运动并发症→更不正常期待无DA类药物问世Alpha-氨基酰胺衍生物Ⅲ期临床……希望RascolO,etal.NEnglJMed,2000,342:1484-91AhlskogJE,etal.MovDisord,2001,16:448-58HauserRA,etal.ArchNeurol,2006,63:1756-60Katzenschlageretal.Neurology,2008,71:474-80ParkinsonStudyGroup.ArchNeurol,2009,66:563-70L-dopa应用中存在的问题：出现运动并发症几率高（剂量越大越明显）L-dopaInducedDsykinisa（LID）发生率发表时间作者平均随访时间异动症(%)症状波动(%)2000年Rascoletal5年45342001年Ahlskogetal4-6年40402006年Hauseretal4年39.255.12008年Katzenschlageretal14年58502009年P.S.G.6年36.858.8一、PD治疗领域的研究PD病情进展短半衰期的药物超过了机体的缓冲能力，造成左旋多巴血药浓度波动多巴胺神经元进行性变性缺失纹状体储存和缓冲多巴胺的能力减弱运动并发症发生波动性刺激纹状体多巴胺受体下游信号转导、基因表达异常基底节放电模式改变LID认识现状一、PD治疗领域的研究LID发生机制一、PD治疗领域的研究LID认识现状ContinuousDopamineStimulation（CDS）理念的提出PD患者对DA浓度波动的缓冲能力减弱，同时L-dopa半衰期短，造成对纹状体DA受体的脉冲式刺激认为LID的发生与DA受体受到脉冲式刺激有关——因此，用DA能药物对纹状体进行持续性刺激，有可能会推迟或阻止LID的发生一、PD治疗领域的研究LID临床应用L-dopai.v肠道途径临床不适用类胰岛素泵小剂量L-dopa+COMTICOMTI+L-dopa与L-dopa比较：正在研究中一、PD治疗领域的研究LID临床应用L-dopa+COMTI：减少运动并发症的风险C.WOlanow,MovementDisorders,2008一、PD治疗领域的研究CDS潜在的风险DA受体的脱敏DA受体的耐受夜间可出现精神异常解决办法：白天给药、晚上停药（DA受体恢复）二、关于治疗PD的国内外指南AmericanNeurologicalAssociation（2002年，2006年）TheNewEnglandJournalofMedicine（2005年）EuropeanNeurologicalAssociation（2006年）MovementDisordersAssociation（2006年）MDSofChina（2009年）三、PD患者治疗的费用￥/片￥/天￥/月￥/年￥/片￥/天￥/月￥/年安坦0.020.041.2013.20司来吉兰0.741.4844.40533金刚烷胺0.070.144.2651.83美多巴2.497.46223.652721泰舒达3.3310.003003600息宁2.188.72261.603183森福罗（1mg）22.3633.54100612072珂丹10.6732.11963.3011720三、PD患者治疗的费用50岁发病→80岁：治疗时间30年，￥45万60岁发病→80岁：治疗时间20年，￥30万70岁发病→80岁：治疗时间10年，￥15万PD患者（美多巴3#/d+珂丹3#/d+森福罗1.5mg/d）73.11元/d，2193.30元/月，26319.60元/年四、PD治疗现状早期PD治疗何时开始治疗？如果决定治疗，应注意什么？保护性治疗有作用吗？早期治疗的目的及如何选药？疗效不满意时怎样调药？药物治疗无效怎么办？四、PD治疗现状晚期PD治疗症状波动治疗剂峰异动症的处理双相（剂峰和剂末）异动症的处理“开”、“关”现象，冻结有办法吗？如何看待DBS在PD治疗中的作用？早期PD概定：指患者仅存在典型的PD运动症状，而不存在治疗诱发的运动并发症，也没有神经精神病症状和自主神经功能障碍治疗目标：控制运动症状、预防并发症五、早期PD的治疗五、早期PD的治疗患者开始药物治疗的最佳时机尚未明确，如果症状影响到患者的生活，建议开始药物治疗开始药物治疗时应重点考虑以下两个问题：控制症状和预防运动并发症其他需要考虑的因素：社会因素患者因素药物因素控制症状、预防运动并发症、安全性、使用是否方便、价格等症状严重程度、年龄、患者期望值、个人体验、并存疾病、社会经济阶层等五、早期PD的治疗神经保护治疗→MAO-BI：推迟L-dopa治疗时间＞6个月，作用不持久（I、II级研究）→L-dopa：无法区别是症状改善还是保护（1项研究）→DA激动剂：溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗保护作用证据不充分（3项研究）→抗胆碱能、金刚烷胺和COMTI无证据→利鲁唑、辅酶Q10，GDNF：用于保护治疗（现有证据不支持）→VitE：可降低PD发病率，已发病者无保护（荟萃分析）迄今为止，临床研究尚未证实某种药物有神经保护作用早期PD治疗药物药物推荐级别控制症状预防运动并发症左旋多巴有效(levelA)无效(levelA)左旋多巴控释剂有效(levelA)无效(levelA)普拉克索有效(levelA)有效(levelA)罗匹尼罗有效(levelA)有效(levelA)司来吉兰有效(levelA)无效(levelA)雷沙吉兰有效(levelA)无相关推荐c金刚烷胺有效(levelB)无相关推荐c抗胆碱药物有效(levelB)无相关推荐c吡贝地尔有效(levelC)无相关推荐c恩托卡朋d无相关推荐c无相关推荐c托卡朋d无相关推荐c无相关推荐c外科治疗不用不用康复治疗无相关推荐c无相关推荐c阿普吗啡不用a不用a双氢麦角隐亭b有效(levelA)无相关推荐c培高力特b有效(levelA)有效(levelB)溴麦角环肽b有效(levelB)有效(levelB)卡麦角林b有效(levelB)有效(levelA)麦角已脲b有效(levelB)有效(levelC)a、早期PD不用皮下注射阿普吗啡治疗b、培高力特、溴隐亭、卡麦角林和其他麦角衍生物有心瓣膜纤维化的风险，不推荐作为一线治疗c、证据不足，不能给出相关推荐d、恩托卡朋和托卡朋必须与左旋多巴合用，因为托卡朋具有肝毒性，因此不推荐用于早期PD的治疗五、早期PD的治疗早期PD治疗建议口服DA受体激动剂。推荐年轻患者（≤65岁）选择DA受体激动剂作为起始治疗。L-dopa是控制症状最有效的药物（A级推荐）。治疗数年后经常出现运动并发症。推荐老年人选用L-dopa。使用L-dopa控释剂并不能减少运动并发症（A级）可以选择低剂量DA受体激动剂和低剂量L-dopa合用，尽管尚未明确该疗法是否具有优势。五、早期PD的治疗PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整没有采用DA能治疗的患者，可以采取以下策略：加用L-dopa或DA受体激动剂是否选用L-dopa还是DA受体激动剂主要考虑以下几个因素：控制症状：L-dopa较好运动并发症风险：DA受体激动剂较少神经精神并发症：DA受体激动剂较多年轻患者推荐选用DA受体激动剂老年患者推荐选用L-dopa五、早期PD的治疗PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整已经开始DA能治疗的患者，需要根据病情进展情况调整治疗策略：1、如果患者在服用DA受体激动剂增加DA受体激动剂的剂量换用另一种DA受体激动剂（C级推荐）加用L-dopa2、如果患者在服用L-dopa增加L-dopa剂量加一种DA受体激动剂五、早期PD的治疗PD患者起始单药治疗后疗效不满意的调整患者出现持续性严重的震颤如果DA受体激动剂和金刚烷胺常规治疗无效，可以考虑采用以下策略控制静止性震颤：抗胆碱能药物（可能有效，尽管证据不足）：但应注意其损害认知功能的副作用氯氮平（B级推荐）：因为存在副作用的风险，不推荐氯氮平作为常规治疗β受体阻滞剂（心得安）（不能给出相关推荐）考虑深部脑刺激术：丘脑底核刺激术应用较多，而丘脑刺激术应用较少五、早期PD的治疗DA受体激动剂具体应用首选一线药：森福罗、泰舒达、罗匹尼罗（国内暂无）次选二线药：溴隐亭、克瑞帕剂量滴定激动剂之间无明显优势不主张联合应用建议用推荐量推荐量：森福罗1.5-4.5mg/d，泰舒达100-150mg/d激动剂间互换有效六、晚期PD的治疗运动并发症的诊断应注意以下几个因素：应注意很多患者宁可忍受开期有异动症，也不愿处于关期运动并发症的类型开-关周期运动并发症与左旋多巴的关系患者日记六、晚期PD的治疗症状波动剂末现象处理建议调整L-dopa剂量及给药次数，4-6次/d标准片改为控释片（C级）加用长半衰期DA激动剂：森福罗、罗匹尼罗（B级）加用COMTI：珂丹（A级）、托卡朋（B级），可缩短关期1-1.5h/d六、晚期PD的治疗症状波动剂末现象处理建议加用MAO-BI：不推荐雷沙吉兰与司来吉兰合用，增加心血管副作用（C级）加用DA激动剂：无证据证明某种激动剂优于其它激动剂，互换可有效（B级）年轻者可加用金刚烷胺或安坦重新分配每天饮食中蛋白量（L-dopa餐前1h，餐后1.5hIV级）六、晚期PD的治疗症状波动剂末现象处理建议：口服药物无效者丘脑底核DBS（B级）阿扑吗啡皮下注射笔（A级）或注射泵（C级）口服L-dopa口腔崩解片，改善开期（A级）难治性症状波动：胃造瘘灌注L-dopa肠溶胶（B级）六、晚期PD的治疗异动症的处理剂峰异动症的治疗金刚烷胺（A级）：200-400mg/d减少单次L-dopa量，增加给药次数或DA激动剂（C级）加用氯氮平（A级）：12.5-75-200mg/d丘脑底核DBS持续皮下注射阿普吗啡L-dopa控释片改为标准片（累积效应）六、晚期PD的治疗异动症的处理双相异动症的治疗目前无特别针对双向异动症Ⅰ-Ⅲ级研究处理剂峰异动方法适合处理双