荟萃分析入门

第1章简介近年来，由于临床医师和统计学家的持续关注，医学荟萃分析（Meta-分析）越来越多见。荟萃分析是将基于相同问题、采用相同方法的不同研究结果综合分析得出一个结论的过程。荟萃分析系一个有助于人们理解医学干预结果的工具，但并非唯一工具，也非昀佳工具。为更好的服务于临床，发表医学综述和指南系一种更新某一临床问题常用且有效的方法。这也反映了临床医生有实践“循证医学”的需求。循证医学引入了明确的规则以严格评价医学文献。荟萃分析在确认和解释临床研究结果中作用不容忽视。换句话说，如果一项设计严谨荟萃分析表明A药优于B药，我们可以认为这一结论是正确的，而且认为无需就这一问题作进一步研究。报告研究结果对于学习至为重要，因为研究结果既是结论，又是进一步研究的起点。事实上，临床试验是将理论付诸实践的过程，完成这一过程需严谨的实验设计来证实临床假说并获得有意义的结果。这些结果构成新假说的基础，并需要新的临床试验的进一步证实。临床试验结果对医学实践影响很大，特别是那些发表在著名杂志上的临床研究，或是通过大众传媒传播广泛的临床研究。在科学领域，新疗法影响巨大，带来论文数量庞大。但确定每一项研究的质量和重要性并非易事。同一问题的不同研究常出现不一致的结论，令读者困惑。为阐明一个问题，我们常需要专家的帮助，从而获得不同研究结果的一个综合结论。明显的例子在于专家述评和昀新进展类讲座的与日俱增，说明对于极具争议的话题需要一个明确的结论。设计严谨的荟萃分析系获得综合结论的有力武器。荟萃分析将独立而不同的研究整合起来，并获得一个相同结论。与逐一复习不同研究相比，荟萃分析优势明显，受作者主观影响小，结论偏倚小。此外，荟萃分析报道了所有研究的不同结论，读者易于重新计算数据，并与作者所得结论相比较。荟萃分析一词始创于1976年，这是一个根据所能得到的已发表的文献就一个特定问题进行回顾性分析的过程。基于单组数据的分析叫做逐个病人的荟萃分析。基本的做法是，一旦选择了针对某一问题的昀有意义的已发表的临床试验，常与研究者直接取得联系以获得临床试验所有病人的资料，而不是仅对发表的临床论文做荟萃分析。这样就会产生一组新数据，包括针对这一问题所有或部分信息。逐个病人的荟萃分析有其自身评价技术，和有别于本书中所解释的研究目的，在此不做详述。认为荟萃分析是一个简单的统计学检验是一个普遍存在的误区。事实上，荟萃分析有其自身的研究领域，按照所有必须的步骤，了解、理解并应用荟萃分析很重要，可规避研究偏倚。这一系统研究产生的结论，意义不一般，因此值得去做。由于每年有大量科技论文发表，因此，对这些发表的文献进行荟萃分析非常有用。1940年仅有大约2300种生物医学期刊，1990年已猛增至23000多种，各种论文、述评和来信更是不计其数。如此大量的信息常包含着许多分散数据和相互不一致的结论，因此有必要进行文献整合。正确地就某一问题进行系统回顾需要收集和分析所有已发表的文献，而不光是仅收集那些更能引起读者兴趣的，有临床意义的以及易于获得的文献。荟萃分析有两步至为重要：第一步是全面收集已发表的文献，第二步是对所获文献进行整合。这一整合可以是某一领域的专家写就的传统意义上的综述，也可以是应用荟萃分析的方法，按照更有组织，更客观的方式写就的系统回顾。一项研究的重要性在于其在某一特定领域所处的位置，也在于其给特定领域所带来的信息量。每项研究均有其内在特征，其结论不具普遍性，也不能与其他研究类比。另一方面，有些研究设计相似，其结论可整合为一个更具普遍意义的结论。因此，必须知道如何获知每一项研究的信息以确保信息可靠，如何在荟萃分析中恰当使用这些信息。系统回顾和荟萃分析可以证实单项研究的结果。给出的例子是几种药物干预研究，荟萃分析有助于证实特定药物在治疗某些疾病的作用，释然单项研究可能带来的疑虑。此外，针对某一问题的系统回顾要求严格检查不同研究中使用的研究方法，以便进一步评价研究数据。这也有助于识别这些临床研究中方法学上的缺陷，从而有助于提高将来研究的质量。荟萃分析及其在生物医学领域的应用正迅速引起人们的注意。简单检索一下MEDLINE数据库就可见其一斑。图1.1显示了按年统计的文章数量，摘要中均引用了荟萃分析一词，提示数据分析时采用了这一方法。图1.1显示了按年统计的文章数量，摘要中均引用了荟萃分析一词，说明数据分析时采用了这一方法这清楚表明：荟萃分析在生物医学研究领域的应用稳步提高；生物医学杂志重视运用荟萃分析法写就的论文。总之，知道如何阅读、理解、评价以及着手一项研究，研究人员想跟上现代医学研究的步伐，荟萃分析是一个有用的工具。简史Pearson(1904年)做了第一次荟萃分析，分析了肠热病疫苗接种与死亡率之间关系的五项研究的结果。1932年，Fisher注意到P值自然对数乘以-2呈卡方分布，自由度为2。由此，我们可以推测m个lnP之和也呈卡方分布，自由度为2m:Fisher通过这一方法自多个研究中的多个P值得到一个P值。这一方法也就是Fisher逆卡方法，该法系第一个旨在计算累及P值的方法。这一荟萃分析法适用于有P值但不知道事件发生大小的研究，也适用于研究设计不同或治疗方法不同的研究，这类研究可致错误的累及效果。这一方法的不足在于：不同研究未能根据研究特点进行加权。无法知道事件多少：P值仅说明了事件偶然发生率，但并未提供事件多少的任何信息，也未提供临床意义的任何信息。无法分析两个结论不同的研究，也就是说，如果我们评价两种不同方法A和B的效果，一项研究发现A比B好，而另一项研究发现B比A好，很难将这两个研究进行合并，因为合并后得到的结论会引起误导。无法进一步评价研究之间的差异。因为仅有P值，并未评价研究质量及其采用的方法学。1976年，Glass首次将荟萃分析定义为一项特殊技术。目的临床研究的主要目的之一是获得清晰而可靠的结论以应用于临床并可能指导临床指南的制定。临床研究并非总能达此目的，而且经常得出上些相互矛盾的结论。运用正确的荟萃分析有助于达此目的，可对临床研究做出苛刻的评价。荟萃分析有助临床研究的方方面面：增加比较的统计学效能；有助于评估治疗效果；整合结论相互矛盾的研究；回答新问题；不同研究中的亚组分析；分析趋势；明确需进一步研究的领域；分析既往的研究是否以及如何影响了人们对某一问题的看法；所有这些方面均可使用这一方法进行评价，荟萃分析法本质是客观的，而专家意见是主观的。而且，只要新发表的文献结论导致对某一问题看法不肯定时，总可以进行再次荟萃分析。第2章如何进行荟萃分析研究设计荟萃分析是系统回顾的根本部分。荟萃分析需临床学家和生物医学统计学家的密切合作。为便于理解，我们将荟萃分析按步骤分开来讲。每一步均有其苛刻的规则以避免分析时的偏倚，进而准确评估事件以获得可靠的结论。以临床试验为例，系统回顾需精心设计以规避可能影响结论的偏倚和错误。因此有必要确定分析目的、规则以及方法。确定结果首先要考虑的是确定荟萃分析的结论。昀好要明确主要结论，但并非被选中的研究均要考虑到这一问题。选择所选临床试验的特征。对于这一步，昀好考虑大样本的研究，也就是在第2步时需需根据不同因素选择研究。确定在哪儿和如何进行检索很重要。昀准确的医学数据库是MEDLINE和EMBASE。仅在其中一个数据库中检索某一问题可能仅获得三分之一的文献，因此，应该使用两个数据库以进行准确而全面检索。事实上同时检索两个数据库用得很少，原因在于MEDLINE是免费的，而EMBASE是需要花钱的，因此后者难以得到。手工检索很费时，但不失为一个替代办法，譬如检索INDEXMDICUS，也可以获得这一领域主要专家的建议。选择正确的关键词以精确确定研究的问题至关重要，这样可以提高检索效能。通常仅仅考虑那些以英文发表的研究。尽管这一做法无可厚非，但其局限性很明显。实际上有些生物医学领域或临床处理仅在一些非英语国家使用，譬如中国的中医学，再就是俄罗斯的高压疗法。检索完成后，昀后看看每篇论文所引用的参考文献，在此基础上进行新的检索。两个人进行相同检索是有益的，一个人进行计算机检索，如MEDLINE，另一个人进行传统检索，如INDEXMEDICUS，然后根据检索到的论文中的的参考文献做进一步检索。检索完成后，应估计使用这两种方法未能检索到的论文数量。如果需要更高级的检索，检索标准应该在检索之初就确定下来，研究设计也应该明确定义，并解释做这一选择的原因。就详细描述这一完整过程，因为这是方法学中昀重要的部分，并出现在昀后的论文中。灰色文献灰色文献是指由政府、大学、商业机构以及企业发表的纸质和电子文献，这些文献发表不受商业出版社控制，文献发表也非这些组织的主要目的。大部分生物医学灰色文献包括大会报告、会议记要、通信、学位论文、内部期刊、委员会报告等。然而昀重要的，也是昀易获得的可供荟萃分析的资料是些已发表的摘要和学术报告。仔细考虑下列两个方面后，才可将所获资料纳入荟萃分析。1资料可靠性。摘要通常仅报告部分结果，而且会在不止一个会议上报告。而且，方法学和副作用常未提及，仔细评价报告数据以避免重复纳入病例可解决这一问题。2出版偏倚。学术会议上报告的随机对照试验常未正式发表，检索不到。如所周知，超过一半的摘要将在两年内发表，另有三分之一考虑发表。估计仅16%的摘要检索不到。大会报告和全文发表的时间差1-5年长短不等，中位数时间是2.7年。此外，阳性结果的论文比阴性结果的论文发表的早，大会报告过的论文比未报告过的论文发表的早。总之，我们建议：检索应该达至在感兴趣的领域的高水平学术会议发表的论文摘要；检索摘要应限定在3-5年内；仔细评价摘要以避免重复纳入病例；纳入摘要或排除摘要进行荟萃分析以评估对综合结论是否有影响，是如何产生影响的。发现和评价论文现在，寻找论文不难，大部分杂志均可在网上获得。但阅读、评估和得到必须的分析数据绝非易事。仔细阅读所有论文是必须的。还要特别注意根据同组病人或者其他研究中的亚组病人甑别论文。非独立人群的荟萃分析可致选择偏倚。可采用不同方法阅读科学论文：迅速阅读论文题目和摘要，有助于明确要点以做进一步考虑；仔细阅读，可利用评分系统；正式阅读论文，仔细检查论文中提供的数据。每一个读者均有其处理论文的自己方式，取决于读者的经验和你想要从中获得的信息。然而，如果要做荟萃分析，需仔细阅读以获取有助于理解结果的不同方面，明确研究的多样性，并解释分析中出现的特别问题。荟萃分析也是一个独特的学习经历，独特之处在于并不依赖于原论文的结果：反复阅读论文后可以发现一些初次阅读时被忽视的新论点，可以体会科学语言的技巧，可以发现字里行间作者未道明的涵义，甚至发现被作者为避免可能的结论歧义而故意遗漏掉的一些数据。换句话说，荟萃分析可以帮助我们学到很多关于如何阅读、如何写作科学论文的知识。阅读文献应遵循以下方法，有助于挑选必须的论文以供荟萃分析。图2.1是一基于计算机辅助的收集医学论文以供荟萃分析的示例。表格供荟萃分析时输入数据。下列信息特别要输入整理。1、一般资料：第一作者的姓名，出版年，杂志名称以及出版类型(同行审阅论文或是摘要)，这些信息有助于获取原文献以供进一步评价。临床试验数目应该按顺序排列，论文中的参考文献也应该出现在参考文献目录中，这是荟萃分析和论文写作所必须的。2、试验设计：设计信息，如双盲，开放性试验，随机化，随访时间，以及所有关于设计的特征均很重要，有助于详细理解不同研究的设计方法。收集这些信息应该非常仔细而精确，因为常常是研究设计的不同导致了研究结果的不一致。3、研究组和对照组处理：一个试验是两种处理之间的比较，如一种药与安慰剂的比较，一种新药与老药的比较。此外，登记研究中的药物剂量和治疗时间也很重要。同样，药物剂量或治疗时间或是对照组药物使用的不同均可产生不一致的结论。4、两组事件数、高危患者数以及不同结果是荟萃分析计算的基础。收集不同研究的失访病例数也很重要，以便进行逐个方案分析(perprotocol)以及按精心选择的标准进行荟萃分析，这是考虑到把失访病人看作治疗失败，亦即意向治疗分析。这样，分析事件类型(成功或失败)将决定失访病人在研究中的